Free Press

De term coagulopathie kan duiden op problemen met hypercoagulabiliteit of op bloedingsdiarathesen. In dit hoofdstuk ligt de nadruk op de laatste. Zie de hoofdstukken over gedissemineerde intravasculaire stolling, door heparine geïnduceerde trombocytopenie, het antifosfolipide antilichaam syndroom en veneuze hypercoagulabiliteit voor meer informatie over hypercoagulabele toestanden.

De stollingscascade is een complexe interactie van stollingsfactoren, co-factoren en enzymcomplexen die samen leiden tot secundaire hemostase door de vorming van een fibrine klonter om de initiële bloedplaatjesprop te stollen die door primaire hemostase is gevormd. Zonder succesvolle secundaire hemostase is er klonterafbraak en bloeding.

Patiënten met stollingsfactorstoornissen kunnen zich presenteren met moeilijkheden om het bloeden onder controle te houden, vooral na een uitdaging zoals een operatie of een bevalling. Een andere mogelijkheid is dat patiënten asymptomatisch zijn, maar afwijkingen vertonen die op laboratoria zijn vastgesteld, zoals een verlengde protrombinetijd (PT) of partiële tromboplastinetijd (PTT).

De diagnostische benadering en het beheer zullen variëren afhankelijk van de klinische context. Bij een patiënt met abnormale stollingstesten bij incidenteel laboratoriumonderzoek moet de arts zich eerst afvragen of de bevinding klinische relevantie heeft. Omgekeerd zullen patiënten met acute bloedingen onmiddellijke intravasculaire reanimatie nodig hebben terwijl een snelle diagnose wordt nagestreefd.

Stollingsstoornissen kunnen zowel aangeboren als verworven zijn. Bij de bloedende patiënt, overweeg afwijkingen van bloedplaatjes en het vasculaire endotheel naast stollingsfactor stoornissen.

Lage niveaus van meervoudige stollingsfactoren, enkele stollingsfactor deficiënties, consumptieve processen die stollingsfactoren uitputten, en remmers van stollingsfactoren kunnen allemaal leiden tot inadequate fibrine stolselvorming en daardoor bloedingen.

Het is nuttig om coagulopathieën grofweg te groeperen in processen die de PT, de PTT of beide verlengen.

Houd in gedachten dat de PT wordt gebruikt om de extrinsieke route van de stollingscascade te beoordelen en dat deze wordt beïnvloed door de niveaus van factor VII. De PTT beoordeelt de intrinsieke route en wordt beïnvloed door de factoren VIII, IX, XI, en XII. De factoren II (protrombine), V en X zijn gemeenschappelijk voor zowel de extrinsieke als de intrinsieke route, en processen die deze factoren beïnvloeden zullen in het algemeen leiden tot verstoringen van zowel de PT als de PTT.

De lever is de belangrijkste plaats van synthese van stollingsfactoren, met uitzondering van factor VIII die ook wordt geproduceerd door endotheelcellen en cellen van het reticuloendotheliale systeem. Factoren II (prothrombine), VII, IX, en X zijn vitamine K-afhankelijk.

Bloedingen die het gevolg zijn van defecten in de secundaire hemostase (stollingsfactorafwijkingen) kunnen worden onderscheiden van defecten in de primaire hemostase (afwijkingen aan de bloedplaatjes) door het tijdstip en het type van de bloeding. Problemen met bloedplaatjes hebben bijvoorbeeld vaak betrekking op mucocutane plaatsen, terwijl problemen met stollingsfactoren meestal diepe weefsels en synoviale diathesen betreffen.

Gezien de variabiliteit in de perceptie en beschrijvingen van bloedingen door patiënten, kan het gebruik van een gestandaardiseerd instrument voor het beoordelen van bloedingen helpen bij de evaluatie van patiënten met stoornissen in de hemostase.

In een patiënt met een vermoeden van coagulopathie, informeer naar eerdere hemostatische uitdagingen zoals chirurgie, bevalling, tandheelkundige ingrepen, of trauma. Om de ernst van de bloedingen in het verleden te bepalen, vraag specifiek naar episodes die ziekenhuisopname, transfusies of heroperatie vereisten.

Een voorgeschiedenis van bloedingen sinds de vroege kinderjaren suggereert een erfelijke bloedingsstoornis. Hoewel een positieve familiegeschiedenis van bloedingsproblemen ook een erfelijke coagulopathie suggereert, sluit de afwezigheid van een familiegeschiedenis van bloedingen de mogelijkheid van een erfelijke bloedingsstoornis niet uit.

Bij patiënten met een vermoeden van coagulopathie is het van centraal belang om te informeren naar alle medicatie, inclusief voorgeschreven, vrij verkrijgbare en plantaardige. Dit omvat aspirine, NSAID’s, clopidogrel, ticagrelor, prasugrel, ticlopidine, en andere geneesmiddelen die anti-plaatjes effecten uitoefenen. Warfarine en heparineproducten veroorzaken iatrogene defecten in de secundaire hemostase.

Vitamine K is nodig voor het stollingsfactormetabolisme. Daarom kan een tekort aan deze vitamine als gevolg van voedings- of malabsorptieve processen bijdragen tot coagulopathie. Voorbeelden zijn: cystische fibrose, primaire biliaire cholangitis, primaire scleroserende cholangitis, biliaire atresie, coeliakie, inflammatoire darmziekten, en kort darmsyndroom. De vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren worden in de lever gesynthetiseerd. Daarom kan een gevorderde leverziekte ook bloedingen veroorzaken.

Warfarine blokkeert de opname van vitamine K in de lever en remt de vitamine K-afhankelijke carboxylase die verantwoordelijk is voor de post-transcriptie modificatie van de factoren II (protrombine), VII, IX, en X. Terwijl factor II (protrombine) en factor X zowel de PT als de PTT beïnvloeden, beïnvloedt factor VII alleen de PT en heeft het de kortste halfwaardetijd. Verlenging van de PT wordt gewoonlijk gerapporteerd als de internationale genormaliseerde ratio (INR) en is de meest nauwkeurige meting van het therapeutisch effect van warfarine.

Heparine versterkt de werking van anti-trombine III, wat leidt tot verhoogde inactivering van trombine en factor Xa. De PTT is zeer gevoelig voor ongefractioneerde heparine en wordt gebruikt om de therapeutische heparinespiegel te controleren.

Coagulopathieën worden gewoonlijk verdacht op grond van klinische kenmerken van bloedingen, zoals hierboven beschreven, die dan aanleiding geven tot het meten van de PT en PTT.

In het geval van een verlengde PT of PTT wordt het plasma van de patiënt gecombineerd met normaal plasma en wordt de test herhaald (een zogenaamde mengstudie) om onderscheid te maken tussen de aanwezigheid van factorinhibitoren (PT of PTT corrigeren niet) of factordeficiëntie (PT of PTT corrigeren). Als mengstudies de verlengde PT of PTT wel corrigeren, dan kunnen individuele factoractiviteitsniveaus worden gemeten om de deficiëntie te identificeren.

Bij patiënten bij wie een coagulopathie wordt vermoed, is de eerste stap in de evaluatie het meten van de PT en PTT.

Bij het onderzoeken van de oorzaak van een verlengde PT of PTT (vooral bij een patiënt zonder aanwijzingen voor een bloeding) moet rekening worden gehouden met artefacten. Te weinig bloed in het monster of heparinecontaminatie kunnen leiden tot een verlengde PT of PTT. Bloedmonsters met hemolyse, icterie, lipemie, of afgenomen bij patiënten met polycythemie kunnen een kunstmatig verlengde PTT hebben.

Als artefact is uitgesloten, beoordeel dan op gebruik van anticoagulantia, zoals Coumadin, heparine of directe trombineremmers. Bij mengonderzoek wordt onderscheid gemaakt tussen factordeficiënties (die corrigeren bij mengonderzoek) en remmers (die niet corrigeren bij mengonderzoek).

Wanneer factordeficiënties worden vermoed, kan de etiologie gewoonlijk worden vastgesteld door een beperkt aantal factoren te controleren, waarbij de volgende feiten in gedachten moeten worden gehouden:

• Factoren II (protrombine), VII, IX, en X zijn vitamine K-afhankelijk.

• Factor VII is de enige factor die de PT beïnvloedt zonder de PTT te beïnvloeden.

• De lever is de belangrijkste plaats van synthese van stollingsfactoren, met uitzondering van factor VIII die ook wordt geproduceerd door endotheelcellen en cellen van het reticulo-endotheliale systeem.

Bij een patiënt met een verlengde PT die corrigeert met een mengonderzoek en die aanwijzingen heeft voor een leverziekte maar ook risicofactoren heeft voor vitamine K-deficiëntie, zal controle van factor V en VII bijvoorbeeld een onderscheid maken tussen de twee mogelijke etiologieën. Deficiënties in factor V of factor VII kunnen leiden tot een verlengde PT, maar factor V is niet vitamine K-afhankelijk en zou daarom normaal moeten zijn bij vitamine K-deficiëntie. Als alternatief kan een proef met vitamine K-vervanging onderscheid maken tussen deze twee entiteiten.

Ook bij een patiënt met een verlengde PT en PTT kan factor VIII behulpzaam zijn bij het maken van onderscheid tussen gedissemineerde intravasculaire stolling (DIC) en ernstige leverziekte. Bij DIC zijn alle factoren verbruikt, zodat factor VIII laag zal zijn. Echter, zelfs in het geval van ernstige leverziekte, zou de factor VIII spiegel normaal moeten zijn, omdat factor VIII ook geproduceerd wordt in het endotheel.

Hoewel richtlijnen routine stollingstesten pre-operatief afraden, worden patiënten die gepland zijn voor invasieve procedures vaak “gescreend” op bloedingsrisico met trombocyten aantal en PT/PTT testen. Deze laboratorium “screening” mag echter nooit de plaats innemen van het verkrijgen van een bloedingsanamnese van de patiënt. Een grondige bloedingsanamnese wordt aanbevolen voor alle patiënten, zelfs die met normale “screening”-testen, aangezien er bloedingsstoornissen zijn waarbij de PT en PTT normaal zijn, maar waarbij levensbedreigende vertraagde bloedingen na een trauma optreden (factor XIII-deficiëntie). Er zijn aanwijzingen dat de bloedingsanamnese evenmin geschikt is om perioperatieve bloedingen te voorspellen. Preoperatieve metingen van hematocriet en bloedplaatjes worden aanbevolen door de Society of Thoracic Surgeons en de Society of Cardiovascular Anesthesiologists.

Zoals hierboven besproken, zal de benadering van de patiënt afhangen van de klinische context. Patiënten die acuut bloeden met verdenking van coagulopathie hebben grote bore intraveneuze (IV) toegang nodig, agressieve reanimatie en bloedtransfusie terwijl de aanpak van de bloeding controle, die chirurgie, interventionele radiologie of endoscopie kan inhouden, wordt gepland.

Wanneer de resultaten van basisstollingsonderzoek de aanwezigheid van een coagulopathie ondersteunen (of in het geval van massale transfusie), kunnen de volgende producten worden overwogen:

• Vers gevroren plasma (FFP): Begin met een dosis van 10-15 ml/kg, wat gewoonlijk neerkomt op 3-5 eenheden voor een gemiddelde volwassene. Onthoud dat elke eenheid 250 ml is, zodat overbelasting van het volume een probleem kan worden wanneer meerdere eenheden nodig zijn. FFP bevat alle factoren die aanwezig zijn in plasma, en dient niet te worden gebruikt wanneer specifieke factor-deficiënties bekend zijn (d.w.z. indien factor VIII-deficiëntie bekend is, gebruik dan geconcentreerd factor VIII) tenzij het dringend noodzakelijk is. Complicaties zijn onder andere infectie, hemolytische transfusiereactie, transfusiegerelateerd acuut longletsel (TRALI) en volume-overbelasting.

• Cryoprecipitaat: Cryoprecipitaat is rijk aan fibrinogeen, factor VIII en von Willebrand-factor. Een eenheid cryoprecipitaat bevat de hoeveelheid fibrinogeen die aanwezig is in een hele eenheid bloed (ongeveer 200 tot 400 mg) en verhoogt het plasma-fibrinogeen gewoonlijk met 7 tot 10 mg/dL (het streefniveau voor fibrinogeen voor een normale hemostase is 75 tot 100 mg/dL). Elke eenheid cryoprecipitaat is ongeveer 15 ml.

• Vitamine K: Gebruiken bij verdenking op een voedingsdeficiëntie van vitamine K of in geval van gebruik van warfarine dat moet worden teruggedraaid. Bij stabiele patiënten zonder acute bloedingen wordt orale toediening niet aanbevolen beneden een INR-waarde van 10. Bij patiënten die vitamine K antagonisten gebruiken met een INR >10, heeft orale toediening van vitamine K de voorkeur vanwege de mogelijke risico’s van overgevoeligheid en anafylactoïde reacties. Bij acute grote bloedingen met een INR-stijging bevelen de ACCP-richtlijnen van 2012 toediening aan van vier-factor protrombinecomplex concentraat (PCC) en IV vitamine K 5-10 mg (Guyatt, 2012). Het enige beschikbare vier-factor PCC in de V.S. is Kcentra. Daarom wordt gewoonlijk FFP gegeven. Tien milligram IV zou de INR in 4-6 uur moeten verbeteren.

De aanwezigheid van een verlengde PT en PTT met trombocytopenie moet de verdenking op DIC doen rijzen, die snel moet worden herkend en waarvan de onderliggende oorzaak (d.w.z. sepsis, maligniteit) moet worden vastgesteld en behandeld. Ondersteunende zorg met bloedplaatjes, cryoprecipitaat (voor fibrinogeen) en vers ingevroren plasma (voor stollingsfactoren) is vaak noodzakelijk.

Omdat het volume geassocieerd wordt met meerdere eenheden FFP, is volume-overload een bekende bijwerking van behandeling met FFP. Dit kan worden beheerst met gelijktijdige toediening van diuretica bij patiënten met een adequate nierfunctie.

Hoewel geen prospectieve gerandomiseerde trials de werkzaamheid van FFP-transfusie voor milde tot matige verlenging van de PT definitief hebben onderzocht, hebben retrospectieve studies van FFP-transfusie in deze situatie geen voordeel aangetoond in termen van normalisatie van de INR of verminderd geschat bloedverlies. In één retrospectief onderzoek bij patiënten met een INR tussen 1,1 en 1,85 normaliseerde FFP-transfusie bijvoorbeeld de INR bij slechts 0,8% van de patiënten.

Gezien de onduidelijke voordelen en de bekende bijwerkingen van FFP-transfusie (TRALI, volume-overload), moet plasmatherapie zorgvuldig worden onderzocht bij patiënten met een minimaal verhoogde INR.