Abstract
Een 52-jarige man zonder noemenswaardige medische voorgeschiedenis meldt toenemende gegeneraliseerde vermoeidheid en zwakte gedurende de afgelopen 2 weken. Lichamelijk onderzoek toonde geelzucht en bleekheid zonder organomegalie of lymfadenopathie. Zijn hemoglobine was 5,9 g/dL met een gemiddeld corpusculair volume van 87,1 fL en een verhoogde rode bloedcel distributiebreedte van 30,7%. Zijn leverfunctietest was normaal, behalve een verhoogde totale bilirubine van 3,7 mg/dL. Serum LDH was 701 IU/L, en serum haptoglobine was niet aantoonbaar. Verder onderzoek toonde een serum vitamine B12 van <30 pg/mL met een verhoogd methylmalonzuur- en homocysteïnegehalte. Bovendien waren serumferritine en transferrineverzadiging laag. De patiënt werd gediagnosticeerd met hemolytische anemie secundair aan vitamine B12-deficiëntie met gelijktijdige ijzergebreksanemie.
1. Inleiding
Vitamine B12 (ook bekend als cobalamine) deficiëntie kan reversibele beenmergfalen en demyeliniserende ziekte veroorzaken als gevolg van zijn inherente functie in erytropoëse en myelinisatie van het centrale zenuwstelsel . Elke aandoening die malabsorptie van vitamine B12 veroorzaakt, alsmede een tekort via de voeding, kan leiden tot een tekort aan cobalamine. Pernicieuze anemie is de meest voorkomende oorzaak van vitamine B12 deficiëntie. Hieronder presenteren we een geval van vitamine B12-deficiëntie als gevolg van voedingstekort met gelijktijdige ijzergebreksanemie.
2. Case Presentation
Een 52-jarige man werd in eerste instantie gepresenteerd in een ambulante kliniek klagend over vermoeidheid en zwakte gedurende 2 weken. De patiënt klaagde ook over frequente epistaxis als gevolg van neuspeuteren gedurende 1 maand. Zijn vermoeidheid ging gepaard met dyspnoe bij inspanning en licht gevoel in het hoofd, welke in frequentie waren toegenomen in de laatste 4-5 dagen voorafgaand aan de presentatie. Hij ontkende soortgelijke symptomen in het verleden. Hij meldde een slechte eetlust maar geen gewichtsverlies of vreemde hunkering. Afgezien van de eerder gemelde symptomen, was het overzicht van symptomen negatief, inclusief neurologische klachten. In de kliniek werd een volledig bloedbeeld (CBC) afgenomen en hij bleek een hemoglobine (Hb) van 6,2 g/dL te hebben. De patiënt werd vervolgens opgenomen in het ziekenhuis voor verdere workup.
Verder voorgeschiedenis onthulde recente infectie van de bovenste luchtwegen 1 maand voor de opname. De symptomen van de patiënt bestonden toen uit keelpijn, een loopneus en lichte koorts. De symptomen verdwenen vanzelf na 5 dagen. Er was geen huiduitslag of gewrichtspijn gerelateerd aan de recente infectie van de bovenste luchtwegen. Hij ontkende een geschiedenis van bloedingsstoornissen of een medische voorgeschiedenis met inbegrip van bloedtransfusie. De enige medicatie was Metamucil om constipatie te verlichten.
De patient kwam oorspronkelijk uit Mexico. Hij woont al 14 jaar in de Verenigde Staten en heeft zijn land van herkomst niet meer recent bezocht. Hij is gehuwd en heeft 2 kinderen, leeftijd 16 en 14 jaar, die gezond zijn. De patiënt meldde dat zijn zuster en zijn nichtje misschien bloedarmoede hebben gehad, maar hij kent de diagnose niet. Hij ontkende een voorgeschiedenis van tabaks- of drugsgebruik. Hij gaf toe ongeveer 6 biertjes per week te drinken. Hij werkt in een banketbakkerij als dozenmonteur.
Bij opname was de patiënt alert, georiënteerd, en niet in nood. Lichamelijk zag hij er mager en bleek uit. Geelzucht werd ook opgemerkt. Zijn vitale functies waren bloeddruk 107/59 mmHg, pols 76/min, temperatuur 98,9 F, ademhalingsfrequentie 18 min, zuurstofsaturatie 100% op kamerlucht, lengte 165 cm, en gewicht 56 kg. Zijn cardiopulmonale onderzoek was normaal. Er was geen lymfadenopathie. Zijn abdomen was zacht en niet gevoelig, zonder organomegalie. Er was geen duidelijke huiduitslag, huidletsel of zwelling van gewrichten. Neurologisch onderzoek was onopvallend. Rectaal onderzoek toonde een normale prostaat en geen palpabele massa. Bruine ontlasting werd waargenomen en bedside hemoccult test was negatief.
Herhaalde CBC onthulde Hb van 5,9 g/dL en hematocriet (Hct) van 18,6% met normaal aantal witte bloedcellen (WBC) en bloedplaatjes. De rode bloedcel indices waren normaal behalve de rode bloedcel distributie breedte (RDW) die abnormaal hoog was. Onderzoek van perifere bloed uitstrijkjes (figuur 1) toonde duidelijke anisocytose en poikilocytose. Microcytose was overheersend met enkele grote cellen, evenals traandruppelcellen en elliptocyten. Meerdere gefragmenteerde rode bloedcellen werden ook opgemerkt. WBC leken normaal. De bloedplaatjes leken laag met af en toe een klontering. Het volledige metabolische paneel toonde een verhoogde totale bilirubine van 3,7 mg/dL met een overheersende indirecte bilirubine spiegel. Andere waarden waren normaal. Het aantal reticulocyten was 2,4%, maar de reticulocytenindex was 0,4. De samenvatting van het laboratoriumonderzoek is weergegeven in tabel 1.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Onderzoek van het perifere uitstrijkje bij opname toonde duidelijke anisocytose en poikilocytose. Microcytose (rode pijlen) overheerste met afgewisseld grote cellen (gele pijlen). Ook werden traandruppelcellen (witte pijlen), elliptocyten en meervoudig gefragmenteerde rode bloedcellen waargenomen.
Op basis van de eerste resultaten werd aanvullend onderzoek verricht, waaronder lactaatdehydrogenase (LDH), haptoglobine, Coombs-test, ijzeronderzoek, serum B12, serum foliumzuur, koude agglutinine, fibrinogeenniveau, homocysteïneniveau, methylmalonzuur (MMA) niveau, glucose-6-fosfaat dehydrogenase niveau, röntgenfoto van de borst, urine-analyse, anti-nucleaire antilichaam niveau, anti-fosfolipide antilichamen, ADAMTS-13 niveau, CD55/59, mycoplasma titer, en virale titer waaronder HIV, virale hepatitis panel, EBV, CMV, en parvovirus. Alle resultaten zijn samengevat in tabel 1.
Een verhoogd LDH en een laag haptoglobinegehalte waren consistent met hemolytische anemie. Andere testresultaten waren negatief, behalve een laag serum vitamine B12 en een abnormaal ijzeronderzoek dat consistent was met ijzergebreksanemie. Serum homocysteïne en methylmalonzuur waren verhoogd, wat ook de aanwezigheid van vitamine B12-deficiëntie als oorzaak van hemolytische anemie bevestigde.
Toen de diagnose was gesteld, werd de patiënt gestart met vitamine B12-supplement, 1000 mcg intramusculaire injectie per dag, foliumzuur 1 mg per dag, en ferrosulfaat 325 mg driemaal daags op ziekenhuisdag 3. Hij kreeg ook 2 eenheden verpakte rode cel transfusie voor ontslag. De patiënt werd ontslagen op ziekenhuisdag 4. Voorafgaand aan de transfusie werden ook antilichamen tegen coeliakie en intrinsieke factor-antilichamen opgestuurd om de oorzaak van het vitamine B12-tekort verder op te helderen. Alle antilichamen waren echter negatief. Esophagogastroduodenoscopie (EGD) werd niet uitgevoerd omdat de patiënt weigerde. Zijn voeding werd later beoordeeld na de diagnose van vitamine B12- en ijzertekort en daaruit bleek dat zijn dieet voornamelijk bestond uit groenten en peulvruchten. Hij eet niet veel vlees, hoewel hij af en toe vis kan eten.
Bij follow-up, 5 dagen na ontslag, meldde de patiënt verbetering van zijn symptomen. Zijn Hb was 9,3 g/dL en hematocriet van 29,7%. Hemolyse was aan het verbeteren met totale bilirubine en LDH, en haptoglobine niveau genormaliseerd. Vitamine B12 injectie werd toen teruggebracht tot eenmaal per week, en werd later omgezet in orale vorm. Latere bezoeken toonden resolutie van alle symptomen met verbetering van CBC, ijzeronderzoek, en serum B12 niveau.
3. Discussie
Anemie kan worden gecategoriseerd in drie pathofysiologische toestanden: (1) bloedverlies, (2) defecte erytropoëse, en (3) vernietiging van erytrocyten. Symptomen van anemie zijn aspecifiek en kunnen bestaan uit tachycardie, dyspnoe bij inspanning, bleekheid van nagels en bindvlies, vermoeidheid, en verminderde inspanningstolerantie.
Onze patiënt presenteerde zich met symptomen van toenemende vermoeidheid en zwakte geassocieerd met dyspnoe bij inspanning met een extreem laag Hb wat de aanwezigheid van anemie bevestigde. Naast elkaar bestaande geelzucht met verhoogde directe bilirubine en LDH, lage haptoglobinespiegel, en meerdere gefragmenteerde rode bloedcellen genoteerd op perifere uitstrijkjes wijzen op erytrocyt destructie of hemolytische anemie als de oorzaak.
Hemolytische anemie vertegenwoordigt een diverse groep van ziekten die kunnen worden onderverdeeld in aangeboren of verworven. Aangezien de patiënte in het verleden geen anemie heeft gehad, geen transfusiegeschiedenis, geen eerdere symptomen die wijzen op anemie of galsteen, geen aanwijzingen voor hepatosplenomegalie, is het onwaarschijnlijk dat dit te wijten is aan erfelijke aandoeningen, ondanks een vermoedelijke familiegeschiedenis van anemie. Andere bevestigende tests, vermeld in tabel 1, elimineerden ook de aanwezigheid van hemoglobinopathie en G6PD-deficiëntie. Perifeer uitstrijkje onderzoek aangetoond in figuur 1 was geen kenmerk van sferocytose of elliptocytose. Er zijn verschillende oorzaken van verworven hemolytische anemie met inbegrip van, maar niet beperkt tot auto-immuun, drug-geïnduceerde, microangiopathische hemolytische anemie, paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH), infecties, chemicaliën, voedingstekorten zoals vitamine B12 en foliumzuur deficiëntie, ernstige brandwonden, en straling. Als gevolg van meerdere etiologieën werd een groot aantal onderzoeken uitgevoerd voor deze patiënt om verschillende oorzaken van verworven hemolytische anemie uit te sluiten. De mogelijkheid van hemolytische anemie secundair aan ernstige brandwonden of blootstelling aan straling werd uitgesloten omdat de patiënt een dergelijke voorgeschiedenis ontkende. Zijn Coombs test, koude agglutinine test, ANA, en anti-fosfolipide antilichamen waren negatief, wat pleit tegen auto-immune hemolytische anemie. Drugsgeïnduceerde of chemisch gerelateerde hemolyse was ook minder waarschijnlijk omdat de patiënt meldde alleen Metamucil te gebruiken en hij geen voorgeschiedenis van chemisch gerelateerde blootstelling heeft. Bovendien, aangezien de patiënt een recente virale ziekte meldde, werd een aantal tests uitgevoerd om infectieuze oorzaken uit te sluiten, die negatief waren (zie tabel 1). Microangiopathische hemolytische anemie, zoals trombotische trombocytopenische purpura (TTP), hemolytisch uremisch syndroom (HUS), en gedissemineerde intravasculaire stolling (DIC), is ook minder waarschijnlijk omdat de patiënt een normaal aantal bloedplaatjes heeft, geen nier- of neurologische afwijkingen, normale ADAMTS13 activiteit, en normale stolling. Anther intravasculaire hemolyse zoals valvulaire hartziekte werd ook uitgesloten omdat hij geen geruis heeft bij lichamelijk onderzoek en geen voorgeschiedenis van hartziekte. Bovendien vermindert een negatieve CD55/59 de verdenking van PNH. De waarschijnlijke oorzaak van hemolytische anemie in dit geval was te wijten aan vitamine B12-deficiëntie aangezien serum B12 extreem laag was en de diagnose werd bevestigd toen homocysteïne- en MMA-waarden verhoogd waren.
Commonly, vitamine B12-deficiëntie wordt geassocieerd met macrocytische anemie. Echter, het gemiddelde corpusculaire volume (MCV) van de patiënt was normaal, wat suggereerde dat er tegelijkertijd sprake was van anemie door ijzertekort. Verhoogd RDW was consistent met poikilocytose en anisocytose beeld in de perifere bloed uitstrijkjes. Ook de lage reticulocytenindex (<2) wijst op een defecte erytropoëse die kan worden verklaard door ernstige vitamine B12-deficiëntie en ijzerdeficiëntie anemie. Lage serum ferritine, ijzergehalte, en transferrine verzadiging (TSAT) bevestigden de diagnose.
Vitamine B12 of cobalamine deficiëntie komt vaak voor bij oudere mensen. De prevalentie in de algemene bevolking is ongeveer 20% in geïndustrialiseerde landen, hoewel het kan variëren van 5% tot 80%, afhankelijk van de definitie en studiepopulatie . De belangrijkste bron van vitamine B12 zijn dierlijke producten zoals vlees, melk, eieren, vis en schaaldieren. Bepaalde planten zoals blauwgroene algen bevatten grote hoeveelheden vitamine B12, maar de verbinding bleek inactief te zijn bij zoogdieren. Daarom hebben strikte vegetariërs een groter risico op het ontwikkelen van een vitamine B12-tekort.
Vitamine B12 functioneert als een cofactor of co-enzym dat deelneemt aan verschillende biochemische reacties, waaronder DNA-synthese , die de normale rijping van bloedcellen bevordert. Het draagt ook bij tot de myelinisatie van het centrale zenuwstelsel en het behoud van de functie ervan. Een tekort aan vitamine B12 kan leiden tot megaloblastaire anemie en neuropathie. Intramedullaire vernietiging of hemolyse van fragiele en abnormale voorlopers van rode bloedcellen is het gevolg van ineffectieve erytropoëse secundair aan defect DNA en celrijping. Het hemolytische beeld kan lijken op microangiopathische hemolytische anemie. Als een dergelijke toestand aanhoudt, kan het de ijzeropslag uitputten en leiden tot gelijktijdige ijzergebreksanemie .
Pernicieuze anemie is wereldwijd de meest voorkomende oorzaak van cobalaminetekort . Echter, onder de oudere bevolking, voedsel-cobalamine malabsorptie die wordt veroorzaakt door geleidelijke atrofie van maagslijmvlies en hypochlorhydria is verantwoordelijk voor de meerderheid van de gevallen . Het syndroom wordt gekenmerkt door het onvermogen om cobalamine uit voedsel vrij te maken voor absorptie als gevolg van verminderde maagzuursecretie, maar ongebonden cobalamine kan normaal worden geabsorbeerd.
De diagnose van vitamine B12-deficiëntie kan worden gedaan met initiële tests van vitamine B12-test. Extreem laag niveau (<100 pg per milliliter) wordt meestal geassocieerd met klinische deficiëntie . De ziekte wordt bevestigd wanneer zowel het MMA- als het homocysteïnegehalte verhoogd zijn. Zowel MMA- als homocysteïnespiegels kunnen ook worden gebruikt om adequate therapie aan te tonen, aangezien beide spiegels zullen dalen met vitamine B12-supplementen. Een tekort aan foliumzuur kan ook leiden tot een verhoogd homocysteïnegehalte in serum, maar niet tot een verhoogd MMA. Daarom moet bij een patiënt met een vermoeden van vitamine B12 deficiëntie ook worden gezocht naar een foliumzuurtekort.
In onze patiënt werden, nadat de diagnoses vitamine B12 deficiëntie en ijzergebreksanemie waren bevestigd, verdere onderzoeken uitgevoerd om de oorzaak te achterhalen. Antilichamen tegen coeliakie en intrinsieke factor antilichamen bleken negatief te zijn, wat de mogelijkheid van coeliakie en pernicieuze anemie verminderde. Aangezien de patiënte nooit buikpijn, indigestie, symptomen van zure reflux of het gebruik van zuurverlagende medicatie heeft gehad, is het minder waarschijnlijk dat atrofische gastritis of Helicobacter pylori infectie de bijdragende oorzaak is, hoewel EGD evaluatie met pathologische biopsie in dit geval nuttig zou zijn. De Schilling test werd niet uitgevoerd omdat deze niet beschikbaar is in onze instelling. Wat de oorzaak van zijn ijzertekort betreft, is een gastro-intestinale bloeding een minder waarschijnlijke verklaring, aangezien de hemoccult test van de ontlasting negatief was. Het is waarschijnlijk dat ernstige intramedullaire destructie en hemolyse van erytrocyten door ineffectieve erytropoëse leiden tot uitputting van de ijzeropslag en tot ijzergebreksanemie. Hoewel bloedarmoede door epistaxis mogelijk is, is de bloeding te intermitterend en te verwaarlozen om ijzertekort te kunnen veroorzaken. Op basis van een grondig historisch onderzoek is het waarschijnlijk dat de oorzaak van zijn vitamine B12 tekort te wijten was aan voedingsinsufficiëntie. Afname van ijzer in de voeding kan zijn ijzertekort anemie verder verergeren. Zoals besproken, aangezien zijn dieet voornamelijk uit groenten en peulvruchten bestaat, is het twijfelachtig dat een foliumzuurtekort samenging. Deze hypothese werd geverifieerd door een normale folaat RBC spiegel. Het metabolisme van foliumzuur en B12 is in wezen met elkaar verbonden. In afwezigheid van vitamine B12 wordt foliumzuur gevangen als N5-methyltetrahydrofolaat, en kan daarom niet opnieuw worden gebruikt. Vandaar dat een patiënt met een laag RBC folaat kan wijzen op primaire vitamine B12 deficiëntie.
De behandeling van cobalamine deficiëntie vereiste vervanging van vitamine B12. Dagelijkse orale therapie in hoge doses (1000 tot 2000 mcg per dag) is in verschillende gerandomiseerde studies even effectief als parenterale toediening. Orale therapie kan ook worden toegepast bij patiënten met pernicieuze anemie, atrofische gastritis, of een voorgeschiedenis van maagchirurgie of ileale resectie. Onze patiënt werd aanvankelijk behandeld met intramusculaire injectie van vitamine B12 samen met ijzer- en foliumzuursupplementen, wat een aanzienlijke verbetering van de symptomen in 1 week liet zien. Vier weken na ontslag, zijn Hb en rode cel indices blijven verbeteren met volledige resolutie van hemolyse. Vitamine B12-niveau en RBC-folaat zijn genormaliseerd. IJzeronderzoek en serum ferritine niveau zijn ook verbeterd.
Dit geval toonde de complexiteit van vitamine B12-deficiëntie waar clinici vertrouwd mee moeten zijn. Zodra de diagnose is bevestigd, is verder onderzoek gerechtvaardigd om de etiologie te verklaren. Levenslange therapie is noodzakelijk bij ziekten zoals pernicieuze anemie en malabsorptieve aandoeningen. Personen die een strikt vegetarisch dieet volgen, moet worden aangeraden een supplement te nemen zoals aanbevolen door nationale richtlijnen om schadelijke hematologische en neurologische gevolgen te voorkomen.
Conflict of Interests
De auteurs hebben geen conflicterende belangen.