Free Press

Abstract

Wij beschrijven een patiënt met een 35-jarige geschiedenis van een ernstig chronisch bekkenpijnsyndroom (CPPS) dat niet adequaat reageerde op diverse medicamenteuze therapieën en andere behandelingen door verschillende specialisten. Naast de voortdurende chronische pijn had hij last van wekenlange episoden van verhoogde pijn zonder aanwijsbare aanleiding. Bij het eerste consult bij ons bevond de patiënt zich in een bijzonder ernstige pijnfase. Hij gebruikte vier verschillende pijnstillende medicijnen. Wat de therapeutische plaatselijke verdoving (neurale therapie) betreft, hebben wij een suprapubische injectie met procaïne 1% uitgevoerd met infiltratie van de plexus vesicoprostaticus. Slechts enkele minuten later verminderde de pijn aanzienlijk. Om het effect te behouden en verder te versterken, voerden we de injectie nog zes keer uit. De patiënte verminderde en stopte geleidelijk alle geneesmiddelen en bleef sindsdien vrij van pijn en ongemak. Dit is het eerste verslag van een succesvolle therapeutische infiltratie van de vesicoprostatic plexus met behulp van een lokaal anestheticum (LA) bij een patiënt met CPPS die al vele jaren refractair was voor verschillende behandelingen. Een mogelijke verklaring is dat de positieve feedback lussen die pijn en neurogene ontsteking in stand houden, door LA infiltratie worden verstoord. Dit kan leiden tot een nieuwe organisatie (zelf-organisatie) van de pijn-verwerkende systemen.

1. Inleiding

Chronic pelvic pain syndrome (CPPS)-ook wel chronische (abacteriële) prostatitis (CP) bij mannen genoemd- is een veelvoorkomend klinisch syndroom dat wordt gekenmerkt door pijn en functionele urogenitale stoornissen. Het National Institute of Health (NIH) deelt CPPS in bij categorie III prostatitis ((I) acute bacteriële prostatitis, (II) chronische bacteriële prostatitis, (III) chronische prostatitis/CPPS, en (IV) asymptomatische inflammatoire prostatitis).

Epidemiologie. De prevalentie van CP/CPPS is 2-10% en het hoogst in het vijfde decennium van het leven.

Symptomatologie. Typisch komt de pijn diep in de buik, het perineum, de penis en de testes voor. Het kan symptomen veroorzaken zoals dysurie, gevoel van achtergebleven urine, permanente aandrang, pollakisurie, nocturie, blaasobstructie met ledigingsstoornissen, en pathologische aandrang tot ontlasting of vreemd lichaam gevoel in de anus.

Etiologie. De etiologie van CPPS is onbekend. Er is geen correlatie van de aandoeningen met histologische tekenen van ontsteking van de prostaat.

Diagnose en Differentiaal Diagnose. CPPS is een uitsluitingsdiagnose zonder een internationaal gestandaardiseerde diagnostische procedure. Uit te sluiten zijn o.a. chronische bacteriële prostatitis, urethritis, urogenitale maligniteit, strictuur, neurologische aandoeningen met verminderde blaasfunctie, en psychologische factoren.

Behandelingsmogelijkheden. Er is geen internationale consensus over de therapeutische strategie. De meeste patiënten krijgen bij verdenking op bacteriële prostatitis empirisch antibiotica toegediend, vaak vergezeld van alfablokkers. Andere symptoombestrijdende geneesmiddelen en maatregelen worden toegepast, evenals, in bepaalde gevallen, fysiotherapie en psychologische zorg. Wat de werkzaamheid betreft, biedt geen van deze therapieën enig significant voordeel boven placebo, en geen van hen kan als monotherapie worden aanbevolen .

Anatomie van het autonome zenuwstelsel in het kleine bekken van de man . De innervatie van de urineleiders, de urineblaas, de zaadblaas en de prostaat geschiedt voornamelijk via het autonome zenuwstelsel. De sympathische en parasympathische vezels ervan vermengen zich in de plexus hypogastricus inferior. De vezels die in verbinding staan met de prostaat en de urineblaas vormen nabij de organen de nauw met elkaar verbonden plexus vesicalis en prostaticus (“vesicoprostatic plexus”). Bovendien lopen nociceptieve sympathische afferenten parallel aan de axonen van viscerale efferenten.

2. Casusverslag

Wij doen verslag van een 55-jarige man bij wie CPPS werd vastgesteld door urologiespecialisten van het academisch ziekenhuis en die naar ons werd doorverwezen voor pijnbehandeling met lokale anesthetica (neurale therapie).

2.1. Bij zijn eerste consult bij ons meldde de patiënt pijn en andere kwalen die 35 jaar eerder begonnen, na een feestje in een vochtige kelder, zonder sindsdien te verdwijnen. In dezelfde nacht trad pollakisurie en dysurie op, en de patiënt merkte een permanent pijnlijk vreemd lichaam gevoel op in het gebied van de prostaat en anus, evenals perineaal. Bovendien klaagde hij over een branderig gevoel in de urethra, een licht verminderde urinestraal en nocturie met wisselende frequentie. Naast de voortdurende chronische pijn had de patiënt ook last van episodes van verhoogde pijn die weken tot maanden duurden zonder aanwijsbare aanleiding. Over het geheel genomen namen de pijn en de andere symptomen in de loop van de tijd toe.

In de loop van de jaren werden verschillende gespecialiseerde urologische onderzoeken verricht en werden verschillende pogingen tot behandeling met verschillende empirische antibioticatherapieën en pijnstillers ondernomen. Ook werd zenuwstimulatietherapie toegepast, en een proefoperatieve verwijdering van beide zaadblaasjes en een uitbreidingsoperatie van de anus werden uitgevoerd. Geen van deze maatregelen leidde tot enige verbetering van pijn of andere symptomen. De patiënt werd vervolgens door de urologen naar ons verwezen voor een proefbehandeling van de pijn met LA.

Bij het eerste consult bij ons bevond de patiënt zich in een bijzonder hevige pijnfase. Hij klaagde over permanente pijn en ongemak perineaal en in de gebieden van de prostaat, anus, en urethra, geassocieerd met pollakisurie, dysurie, en nocturie (meer dan tien keer per nacht). Hierdoor werd de levenskwaliteit in grote mate aangetast. De patiënt was wanhopig en geloofde niet meer dat hij nog geholpen kon worden.

Negen jaar lang slikte hij een pijnstillend anti-epilepticum, Gabapentine, evenals het niet-steroïde anti-inflammatoire middel Diclofenac, het opioïd Oxycodon, en het pijnmodificerende tricyclische antidepressivum, Amitriptyline.

De National Institutes of Health Chronic Prostatitis Symptom Index (NIH-CPSI) leverde 39 punten op (pijn: 18; urinaire symptomen: 10; invloed op de kwaliteit van leven: 11). Bij rectale palpatie voelde de patiënt pijn in het onderbekken, terwijl de prostaat onopvallend was, zoals ook het geval was bij de recent uitgevoerde sonografie, waarbij 50 ml resturine was vastgesteld. De PSA-waarde werd vastgesteld op 0,4 ng/ml.

2.2. Behandeling en verder beloop

Onze behandeling bestond uit suprapubische injectie van 5 ml elk 1% procaïne rechts en links met infiltratie van de plexus vesicoprostaticus (in lijn met de neuraaltherapie). Bij deze injectie bevindt de punctieplaats zich direct achter de pectinale lijn (pecten ossis pubis), 5 cm lateraal ten opzichte van het midden van de symfyse. De punctierichting is 45° zowel mediaal als caudaal. De naaldpunt moet altijd extraperitoneaal blijven in het paravesicale bindweefsel, waarin zich de vegetatieve zenuwvezels bevinden. De penetratiediepte bij de beschreven patiënt bedroeg 7 cm, waarbij de naalddikte 23,5 (0,6 mm) bedroeg.

Nauwelijks enkele minuten na de eerste injectie verminderde de pijn aanzienlijk en aanhoudend tot een niveau dat de patiënt in jaren niet meer had meegemaakt (in zijn eigen termen: 90% verbetering van alle symptomen). In de daaropvolgende dagen ervoer de patiënt een verdere en blijvende significante vermindering van pijn en andere symptomen. Bij het volgende consult na twee weken kwam de NIH-CPSI uit op 11 punten (pijn: 3; urinaire symptomen: 4; impact op de kwaliteit van leven: 4). Om het effect te behouden en verder te vergroten, voerden we de suprapubische injectie met procaïne in totaal nog zes keer uit, aanvankelijk eenmaal per maand, en tweemaandelijks later. Met elke injectie nam de pijn verder af, tot aan vrijheid van pijn en ongemak. Terugvallen traden minder vaak op, waren beduidend minder intens en de duur was beduidend korter met een gemiddelde van drie dagen. Zelfs de symptoomvrije intervallen werden langer. De patiënt verminderde Diclofenac en Oxycodone op eigen initiatief en stopte volledig met beide geneesmiddelen na het vijfde consult. Na zeven behandelingen kon hij ook Gabapentin en Amitriptyline stoppen en bleef hij vrij van ongemakken (NIH-CPSI: 0 punten), wat ook een positief effect had op zijn mentale en sociale integriteit.

2.3. Bijwerkingen

Er werden geen bijwerkingen waargenomen.

3. Discussie

3.1. Pathofysiologische Beschouwingen

Voor zover ons bekend is dit de eerste beschrijving van een succesvolle behandeling van refractaire CPPS door infiltratie van de plexus vesicoprostaticus met een LA.

Bij het ontstaan en de instandhouding van chronische pijn en ontsteking speelt het sympathisch zenuwstelsel een belangrijke rol. Hierbij zijn verschillende mechanismen betrokken die elkaar soms versterken door positieve feedback, resulterend in functionele en structurele neuronale veranderingen. De hieronder beschreven pathomechanismen zouden ook betrokken zijn bij CPPS.

3.1.1. Reflex Response to Nociceptive Stimuli

Viscerale en somatische nociceptieve afferenten convergeren in het ruggenmerg bij dezelfde multireceptieve posterieure hoorn neuronen (wide dynamic range neuronen/WDR neuronen) . Van daaruit divergeert het volgende circuit: (1) via de zijhoorn naar vegetatieve kernen met activering van sympatische efferenten die het viscerale, cutane en musculaire systeem innerveren; (2) via de voorhoorn naar het skeletspierstelsel; (3) naar de hersenen .

Nociceptieve processen brengen een reflexrespons teweeg die voornamelijk door het sympatische systeem gemedieerd wordt en plaatsvindt via cutiviscerale, viscerocutane, viscero-somatische-motorische en reflex tracten . In de corresponderende projectiezones kan dit leiden tot pijn, verhoogde spiertonus en ontregeling van het geassocieerde inwendige orgaan, alsook tot veranderingen in de circulatie, verhoogde huidturgor en hyperalgesie van bepaalde huidgebieden (perifere sensibilisatie). Hierdoor neemt de sympathische activiteit verder toe (positieve terugkoppeling).

3.1.2. Sympathetic-Afferent Coupling and Sympathetic Sprouting

De hieronder beschreven processen leiden tot een verdere versterking van de bovengenoemde positieve terugkoppeling. Een belangrijke factor in de ontwikkeling van deze iteratieve lussen staat bekend als “sympathische-afferente koppeling” . In pathologische condities kan sensorische koppeling optreden tussen perifere sympatische efferente zenuwen en afferente nociceptieve neuronen door een soort kortsluiting te veroorzaken. Nociceptieve afferenten uiten adrenerge receptoren en kunnen dus vatbaar worden voor noradrenaline als gevolg waarvan het efferente sympatische systeem verbonden wordt met het afferente nociceptieve systeem: nu veroorzaakt verhoogde sympatische activiteit excitatie van nociceptieve afferenten, en genereert zo de perceptie van pijn.

Het proces dat bekend staat als sympatische kieming, leidt eveneens tot analoge positieve terugkoppeling, waarbij sympatische vezels mandachtige structuren vormen in de dorsale wortel ganglia (DRG) van de nociceptieve afferenten onder ontstekingsomstandigheden . In termen van positieve terugkoppeling (iteratie), kunnen bijkomende kleine stimuli (perifeer of centraal) in deze situatie voldoende zijn om hevige pijn op te roepen .

3.1.3. Synaptische Lange Termijn Potentiatie (LTP)

Neuronale activiteit die verhoogd is in de context van nociceptieve processen kan leiden tot synaptische lange termijn potentiatie (LTP) op het niveau van het ruggenmerg en in sympatische ganglia in de zin van een sensitisatieproces. De synaptische transmissie wordt gewijzigd, zodat een consistente presynaptische stimulatie kan leiden tot een potentiëring van de postsynaptische respons. Dergelijke neuroplastische veranderingen (“pijngeheugen”) kunnen ertoe leiden dat pijn blijft ontstaan, zelfs nadat de oorzaak van de pijn is verdwenen. In feite rapporteerde de patiënte dat de pijntoename uit het niets optrad, d.w.z. zonder somatische of mentale triggers.

3.1.4. Inhibitoire Mechanismen

Gate Control Theory behandelt de ingangscontrole van de afferenties in de posterieure hoorn . De activiteit van dikke Aβ vezels remt via remmende interneuronen de overgang tussen de perifere nociceptieve afferenten en de achterste hoorn neuronen. De collaterale, dunnere Aδ- en C-vezels daarentegen gaan deze presynaptische inhibitie tegen, zodat nociceptieve prikkels ongehinderd worden doorgegeven (“de poort gaat open”). Afgaande paden, gecontroleerd door de cortex en de hersenstam, oefenen normaal presynaptische remming uit op de achterste hoorn neuronen (“de poort sluit”).

Het gemeenschappelijke kenmerk van inflammatoire pijntoestanden is verminderde afgaande remming. Ook negatieve emoties kunnen afnemende remming tegengaan en zo resulteren in verhoogde transmissie van nociceptieve signalen naar de hersenen.

3.1.5. Neuroimmunologische Interactie

Naast pijn maakt ook ontsteking deel uit van CPPS. Het sympathisch zenuwstelsel beïnvloedt immunologische processen. Proinflammatoire cytokines kunnen, onder bepaalde omstandigheden, de expressie van α1A adrenoreceptoren op immuuncellen induceren, waardoor noradrenaline een verhoogde productie van interleukine- (IL-) 6, IL-1β, tumor necrose factor (TNF) α, en IL-8 induceert. Dit leidt op zijn beurt tot een verhoogde accumulatie van neutrofiele granulocyten en triggert een humorale immuunrespons . Naast noradrenaline scheiden postganglionale sympathische axonen ook neuropeptiden af, zoals substance P en verschillende prostaglandines. Nociceptieve C-vezels scheiden perifeer ook neuropeptiden af zoals substance P, neurokinine A, en calcitonine-gen-gerelateerd peptide (CGRP) . Deze neuropeptiden induceren vasodilatatie en verhogen de vasculaire permeabiliteit met plasma-extravasatie, reguleren de tonus van gladde spiercellen, en hebben een direct pro-inflammatoir effect (neurogene ontsteking) . Op zijn beurt verhoogt IL-1β de synthese van substantie P in de sympathische ganglia en stimuleert het de secretie ervan door afferente zenuwuiteinden. Lymfocyten en macrofagen van hun kant produceren en scheiden substantie P af, wat leidt tot verdere positieve terugkoppelingslussen van neurogene ontsteking.

3.2. Werkingsmechanismen van de therapeutische injectie van plaatselijke verdovingsmiddelen

De goed gerichte injectie van plaatselijke verdovingsmiddelen (LA) (neurale therapie) kan worden gebruikt om rechtstreeks in te grijpen in de beschreven pathomechanismen op verschillende niveaus .

Door herhaald gebruik kan autoregulatie van de pijnverwerkende systemen mogelijk worden gemaakt als gevolg van de onderbreking op korte termijn van neuronale reflexbogen die pathologisch gevangen zitten in positieve terugkoppeling . Klinische observaties suggereren dat dit ook de structurele sympatische-afferente koppeling kan oplossen . Het is aangetoond dat LA, met inbegrip van procaïne, de sympathische uitlopers in spinale ganglia met verhoogde spontane activiteit verminderen en indirect de inductie van synaptische lange-termijn potentiëring voorkomen door remming van extracellulair signaal-gereguleerd proteïne kinase . De herhaalde LA-geïnduceerde blokkade van gesensibiliseerde nociceptieve afferente neuronen maakt ook de modulatie van plastische veranderingen in de neuronale centra (“pijn geheugen”) mogelijk .

In het geval van pijn-remmende systemen (poort controle), moet het doel zijn om de poort te sluiten. Dit kan worden bereikt met een injectiebehandeling door middel van twee mechanismen: (1) de speldenprik die de dikke vezels activeert en (2) de LA die de dunne vezels remt . Bovendien versterken lidocaïne en procaïne in lage concentratie de functie van glycinereceptoren, van de overheersende remmende receptoren in het ruggenmerg, en van receptoren die presynaptische remming in het ruggenmerg mediëren .

LA hebben ook ontstekingsremmende eigenschappen en kunnen de sympathetisch gemedieerde neurogene ontsteking reguleren die hierboven is beschreven . Hun effect ontvouwt zich op verschillende niveaus van de ontstekingscascade en zij beïnvloeden de synthese en het vrijkomen van verschillende ontstekingsmediatoren .

Ten slotte zijn LA ook antibacterieel, antiviraal en antischimmel . Bij CPPS treedt dit echter slechts bij uitzondering op, omdat er meestal geen infectie in het spel is.

3.2.1. Voordelen van Procaine

Wij gebruiken procaine voor injectiebehandelingen omdat het een aantal voordelen biedt ten opzichte van andere LA. Zo zijn er in meer dan 100 jaar geen bijwerkingen op lange termijn gemeld. Nieuwere, langwerkende LA hebben een minder gunstig bijwerkingenprofiel . Bovendien zijn de effecten van een injectiebehandeling niet afhankelijk van de farmacologische werkingsduur van LA. Integendeel, om een vroege autoregulatie van het organisme mogelijk te maken, is het belangrijk om de positieve terugkoppeling in pijn en ontsteking zo kort mogelijk te onderbreken . Bovendien, in tegenstelling tot amide-gestructureerde LA, bevordert ester-gestructureerde procaïne de microcirculatie op de injectieplaats niet alleen door het sympatholytisch effect, maar ook door farmacologische werking.

Door de lage diffusiecapaciteit van procaïne, is het effect plaatselijk beperkt en daardoor gemakkelijk controleerbaar . 95% van procaïne wordt lokaal afgebroken door pseudocholinesterase, zodat het metabolisme nauwelijks wordt belast.

4. Conclusie

Onze bevindingen en overwegingen suggereren dat in de pathofysiologie van CPPS talrijke positieve terugkoppellussen (“circuli vitiosi” in stand gehouden door het sympathisch zenuwstelsel) een belangrijke rol spelen in pijn en neurogene ontstekingsprocessen. Positieve feedback loops kunnen doorbroken worden door middel van injectiebehandelingen met procaïne (neuraaltherapie), waardoor het pijnverwerkingssysteem de kans krijgt zich te reorganiseren. De beschreven pathomechanismen en de werkingsmechanismen van injectiebehandelingen met lokale anesthetica vertonen een opvallende overeenkomst, zodat deze laatste de logische behandeling voor CPPS lijkt te zijn. Het moet nog worden bevestigd door klinisch onderzoek, of de effectiviteit van de gepresenteerde nieuwe behandelingsmogelijkheid kan worden veralgemeend.

Afkortingen

CGRP:	Calcitonine gen-gerelateerd peptide
CP:	Chronische prostatitis
CPPS:	Chronisch bekkenpijnsyndroom
DRG:	Dorsal root ganglia
IL:	Interleukine
LA:	Lokale verdovingsmiddelen
LTP:	Lange termijn potentiatie
TNF:	Tumor necrosis factor.

Instemming

De auteurs bevestigen dat de patiënt beschreven in de casusbeschrijving zijn geïnformeerde toestemming heeft gegeven voor de publicatie van de casusbeschrijving.

Belangenconflicten