Discussie
Er zijn veel antihypertensiva op de markt. Elk van deze geneesmiddelen is, indien alleen gebruikt als monotherapie, slechts effectief bij 40%-60% van de patiënten met hypertensie.7 Verschillende studies rapporteerden dat een combinatiebehandeling met antihypertensiva van twee verschillende klassen nuttig en veelbelovend is bij het onder controle houden van de bloeddruk bij patiënten met hypertensie.89 Calciumkanaalblokkers en ACE-remmers in combinatie verlagen de bloeddruk meer dan een van beide geneesmiddelen alleen.5 In de huidige studie hebben we een effectievere verlaging van de bloeddruk tot de streefwaarde waargenomen met amlodipine en lisinopril in combinatie. Singeret al toonden een groter bloeddrukverlagend effect aan wanneer nifedipine en captopril werden gecombineerd.5 Zij stelden echter vast dat het effect van de combinatie van korte duur was. Vergelijkbare waarnemingen werden ook gedaan bij een kleine groep patiënten die een combinatie van captopril en nifedipine gebruikten.10
Hoewel de combinatie effectiever was dan monotherapie in het verlagen van de bloeddruk, was frequente dosering vereist voor adequate bloeddrukcontrole.11 In de huidige studie verlaagde de combinatie van langwerkende geneesmiddelen van de twee klassen, namelijk amlodipine en lisinopril, de bloeddruk meer dan een van beide geneesmiddelen alleen, zelfs 24 uur na dosering. Dit toont duidelijk aan dat de combinatie een duidelijk aanvullend en langdurig effect op de bloeddruk heeft.
In de huidige studie kon aan het einde van de behandelingsfase met lisinopril bij 72% van de patiënten een daling van de DBP tot de streefwaarde worden bereikt en met amlodipine bij 71% van de patiënten.
Combinatie van de twee geneesmiddelen, ongeacht hun volgorde, verlaagde de bloeddruk tot de streefwaarde bij 100% van de patiënten. Misschien is de meest efficiënte en conceptueel aantrekkelijke benadering bij de behandeling van patiënten bij wie ACE-remmer of calciumkanaalblokker monotherapie faalt, de combinatie van de twee middelen, waardoor de belangrijkste vasoconstrictieve mechanismen worden geblokkeerd.12 De werkzaamheid van een calciumkanaalblokker wordt versterkt door gelijktijdig gebruik van een ACE-remmer, methyldopa, of β-blokker.13
Negentig procent van de patiënten met milde tot matige hypertensie wordt onder controle gehouden door een combinatie van een ACE-remmer met ofwel een calciumkanaalblokker, α-adrenerge receptorblokker, of een diureticum.14
Geïsoleerde systolische hypertensie is een duidelijke risicofactor voor cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit, onafhankelijk van diastolische verhoging. Deze complicaties omvatten coronaire hartziekten, beroerte en hartfalen.15 Verhoogde SBP leidt tot een toename van het myocardiale zuurstofverbruik met een verhoogde kans op een acute coronaire gebeurtenis, verlaging van de SBP, en zou dus voordelig kunnen zijn, vooral bij hypertensieven met ischemische hartziekten.16 In de huidige studie is verlaging van de SBP met een combinatie van amlodipine en lisinopril gunstig. In een dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek werd aangetoond dat 2 mg en 4 mg van een nieuwe calciumantagonist, lacidipine, een significante vermindering van de SBP-variabiliteit teweegbrachten en een adequate controle van arteriële hypertensie opleverden.17 Het mechanisme van het additieve effect van deze twee klassen geneesmiddelen die in het huidige onderzoek werden gebruikt, is niet duidelijk. Dihydropyridines zoals nifedipine veroorzaken acute natriurese en diurese18 met als gevolg een langdurig verlies van natrium en water.19 Dit effect treedt waarschijnlijk ook op bij amlodipine.20 Verlies van natrium en water leidt tot activering van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, na behandeling met dihydropyridine-calciumantagonisten, als gevolg van een toename van de circulerende concentraties van angiotensie II. Deze effecten zullen waarschijnlijk het bloeddrukverlagende effect van dihydropyridines gedeeltelijk tenietdoen.20 Toevoeging van een ACE-remmer blokkeert de stijging van de angiotensine II-activiteit en versterkt dus het effect van calciumkanaalblokkers op de bloeddruk. ACE-remmers kunnen ook de werking van dihydropyridines versterken door het bufferen van de door de baroreflex gemedieerde toename van de hartfrequentie secundair aan de vaatverwijding als gevolg van calciumkanaalblokkers of door indirecte remming van het sympathische zenuwstelsel.1 Amlodipine en lisinopril monotherapie veroorzaakte een vergelijkbare bloeddrukdaling in onze studie, maar een groter bloeddrukverlagend effect werd waargenomen met de combinatie van de twee geneesmiddelen. Morgan en Anderson meldden een groter bloeddrukverlagend effect met de combinatie van lage doses enalapril en felodipine.6
Het is bekend dat kortwerkende dihydropyridines reflexmatige tachycardie kunnen veroorzaken. In de huidige studie veroorzaakte amlodipine monotherapie geen tachycardie, vooral niet in staande positie. De ACE remmer captopril, in combinatie, blokkeerde effectief nifedipine geïnduceerde tachycardie.10 We vonden geen significante verandering in hartslag, wat suggereert dat er geen significante stimulatie van het sympathische zenuwstelsel is tijdens amlodipine therapie. Cappuccioet al rapporteerden ook soortgelijke resultaten met 5 mg amlodipine in hun studie.20
Een voordeel van combinatietherapie is dat er een additief effect op de bloeddruk is, zodat lagere doses van beide geneesmiddelen kunnen worden gegeven, waardoor de bijwerkingen worden beperkt. Wij vonden dat zowel de incidentie van oedeem van de voeten als van hoest minder was tijdens combinatietherapie dan met een van beide geneesmiddelen alleen. Onlangs is een combinatieproduct met amlodipine en benazapril goedgekeurd voor klinisch gebruik. Deze combinatie bleek effectiever te zijn dan individuele monotherapie met aanzienlijk minder algemene bijwerkingen, met name hoofdpijn en oedeem.21 In een dosis-responsrelatiestudie werden enalapril en felodipine alleen en in combinatie gegeven bij 707 patiënten en de combinatie werd geassocieerd met minder perifeer oedeem dan felodipine alleen.22 Evenzo verdween enkeloedeem geassocieerd met nifedipinetherapie bij drie van de vier patiënten na toevoeging van captopril.2324 In een andere studie was de incidentie van gezwollen enkel significant hoger met felodipine monotherapie in vergelijking met een combinatie van felodipine en enalapril.6
De combinatie van ACE-remmers met calciumkanaalblokkers kan andere bijzondere waarden opleveren.25 Er zijn aanwijzingen dat reflextachycardie geassocieerd met de dihydropyridinegroep wordt gecorrigeerd door een parasympatische invloed2627 en dat van perifeer oedeem wordt gecorrigeerd door het postcapillaire of venodilaterende effect van toegevoegde converterende enzymremmer.24
De grote meerderheid van de thans op de markt gebrachte preparaten bevat een thiazidediureticum of een β-blokker met een calciumkanaalblokker. Resultaten van studies met meer nieuwe combinaties zoals ACE-remmers en calciumkanaalblokkers zullen een regime opleveren dat effectiever is met minimale bijwerkingen.