Free Press

Beta-sheets bestaan uit verlengde polypeptide strengen (beta-strands) verbonden door een netwerk van waterstofbruggen en komen veel voor in eiwitten. Hoewel het belang van beta-sheets in de gevouwen structuren van proteïnen reeds lang wordt erkend, is er een groeiende erkenning van het belang van intermoleculaire interacties tussen beta-sheets. Intermoleculaire interacties tussen de waterstof-bindende randen van beta-sheets vormen een fundamentele vorm van biomoleculaire herkenning (zoals DNA basenparen) en zijn betrokken eiwit quaternaire structuur, eiwit-eiwit interacties, en peptide en eiwit aggregatie. Het belang van beta-sheet interacties in biologische processen maakt ze potentiële doelwitten voor interventie in ziekten zoals AIDS, kanker, en de ziekte van Alzheimer. Deze uiteenzetting beschrijft het gebruik dat mijn onderzoeksgroep maakt van chemische modelsystemen om de structuur en interacties van beta-sheets te bestuderen. Chemische modelsystemen zijn een uitstekend middel om bèta-sheets te onderzoeken, omdat ze kleiner, eenvoudiger en gemakkelijker te manipuleren zijn dan eiwitten. Synthetische chemische modellen bieden ook de mogelijkheid om natuurlijke systemen te controleren of te moduleren of om andere nuttige toepassingen te ontwikkelen en kunnen uiteindelijk leiden tot nieuwe geneesmiddelen waarmee ziekten kunnen worden behandeld. In onze “kunstmatige beta-sheets” worden moleculaire sjablonen en draai-eenheden gecombineerd met peptiden om de structuren van parallelle en antiparallelle beta-sheets na te bootsen. De templates en turn units vormen gevouwen, waterstof-gebonden structuren met de peptidegroepen en helpen de vorming van complexe, slecht gedefinieerde aggregaten te voorkomen. Sjablonen die het waterstofbrugpatroon van één kant van een peptide betastreng nabootsen terwijl de andere kant wordt geblokkeerd, zijn bijzonder waardevol gebleken bij het voorkomen van aggregaatvorming en bij het bevorderen van de vorming van eenvoudige monomere en dimere structuren. Kunstmatige betasheets met blootliggende waterstofbruggen kunnen goed gedefinieerde waterstofbrugdimeren vormen. Dimerisatie treedt gemakkelijk op in chloroformoplossingen maar vereist bijkomende hydrofobe interacties om in waterige oplossing op te treden. Interacties tussen de zijketens, alsook waterstofbruggen tussen de hoofdketens, zijn belangrijk bij de dimeervorming. NMR studies van kunstmatige beta-sheets hebben het belang van waterstofbrug complementariteit, grootte complementariteit, en chirale complementariteit in deze interacties opgehelderd. Deze koppelingsvoorkeuren tonen sequentieselectiviteit aan in de moleculaire herkenning tussen beta-sheets. Deze studies helpen om het belang van intermoleculaire rand-tot-rand interacties tussen beta-sheets in peptiden en eiwitten te illustreren. Uiteindelijk kunnen deze modelsystemen leiden tot nieuwe manieren om beta-sheet interacties te controleren en ziekten te behandelen waarbij ze betrokken zijn.