Systemische sclerose (SSc of sclerodermie) is een multisysteem, ongewone ziekte die wordt gekenmerkt door fibrose in de huid en inwendige organen, immuundysregulatie, en vasculopathie. De pathogenese van de ziekte wordt nog steeds slecht begrepen, maar er zijn steeds meer aanwijzingen dat een deel van de ziekte genetisch bepaald is. De genetische basis voor SSc wordt echter bepaald door meerdere genen die slechts een bescheiden effect hebben op de vatbaarheid voor de ziekte. Bovendien wordt aangenomen dat de ziekte het gevolg is van een interactie tussen genetische factoren en omgevingsfactoren.
SSc wordt onderverdeeld in beperkte en diffuse typen op basis van de mate van huidbetrokkenheid. Bovendien kan SSc worden onderverdeeld op basis van de aanwezigheid van niet-overlappende auto-antilichamen die geassocieerd zijn met verschillende ziekte manifestaties . De gestandaardiseerde mortaliteitsratio van patiënten met SSc is 3,5, wat hoger is dan bij de meeste andere reumatische aandoeningen. Betrouwbare voorspellers van het ziektebeloop en therapeutische opties zijn zeer beperkt. Genetische gegevens zijn niet tijdafhankelijk en veranderen niet in de loop van de ziekte; zij zijn dus aantrekkelijke kandidaten voor de ontwikkeling van voorspellende biomarkers. In dit overzicht zullen we de implicaties van recente ontdekkingen in de SSc genetica voor de ontwikkeling van geneesmiddelen en de identificatie van voorspellende biomarkers onderzoeken.
Nieuwe vorderingen in de SSc genetica
Case-control kandidaat-gen studies hebben verschillende robuuste SSc vatbaarheid loci geïdentificeerd die in latere onafhankelijke studies zijn bevestigd (besproken in ). De meeste van deze genen, zoals IRF5 , STAT4 , BANK1 en BLK, behoren tot de pathways die betrokken zijn bij de immuunregulatie. Bovendien hebben drie genoomwijde associatiestudies (GWAS) een onbevooroordeelde genetische profilering van patiënten met SSc mogelijk gemaakt. Deze studies hebben bevestigd dat genen in het major histocompatibility complex (MHC) de sterkste vatbaarheidsloci zijn. Bovendien heeft een GWAS vervolgstudie bevestigd dat HLA-DQB1, HLA-DPA1/B1, en NOTCH4 associaties met SSc waarschijnlijk beperkt zijn tot SSc specifieke auto-antilichamen.
Meerdere niet-MHC vatbaarheid loci zijn ook geïdentificeerd in de bovengenoemde studies. Zoals blijkt uit tabel 1, zijn de meest robuuste associaties in genen die verband houden met aangeboren immuniteit, alsmede B- en T-cel activering. IRF5 bijvoorbeeld behoort tot een familie van transcriptiefactoren in de type I interferon pathway die een belangrijke component is van de aangeboren immuniteit, terwijl CD247 codeert voor de T-cel receptor zeta subunit die T-cel activatie moduleert. De meeste van deze genvarianten zijn ook risicoloci voor andere auto-immuunziekten, met name voor systemische lupus erythematosus (SLE) . Dit wijst erop dat SSC een gedeelde immuunpathogenese heeft met andere auto-immuunziekten, hetgeen verdere ondersteuning biedt voor het concept van kwantitatieve drempels in immuun-celsignalering. In dit concept kunnen verschillende genetische factoren van relatief klein effect cumulatief een staat van vatbaarheid voor autoimmuunziekten creëren (besproken in ). Zelf-reactieve B- en T-cellen zijn een normaal onderdeel van het immuunsysteem. Zij worden echter gewoonlijk in toom gehouden door regulerende mechanismen in de thymus/het beenmerg of het perifere bloed. In het concept van de kwantitatieve drempel leiden de betrokken genetische variaties cumulatief tot een stoornis van de noodzakelijke biologische processen voor de vernietiging van zelf-reactieve immuuncellen en de regulering van de zelf-reactiviteit. De geldigheid van dit concept bij SSc wordt ondersteund door het feit dat verschillende genetische gevoeligheidsloci van SSc niet alleen overlappen met SLE maar ook met andere auto-immuunziekten. Zo is STAT4 bijvoorbeeld ook betrokken bij reumatoïde artritis en primaire biliaire cirrose. Evenzo is PTPN22 een vatbaarheidsplaats bij reumatoïde artritis , type 1 diabetes mellitus , en ook bij SSc .
Enkele van de bevestigde SSc-gevoeligheidsloci vertonen een sterkere associatie met de serologische of klinische (beperkte versus diffuse) subtypes dan met de ziekte als geheel. Verscheidene genetische associaties in de HLA of niet-HLA regio’s, zoals BANK1, IRF8, SOX5 en IRF7 zijn voornamelijk met de SSc gerelateerde autoantilichamen (b.v. anti-centromeer of anti-topoisomerase I) of klinische subtypes van de ziekte . Bovendien zijn veel van de geïdentificeerde single nucleotide polymorfismen (SNPs) slechts een genetische markeringsvariant voor het nog te identificeren causale allel. Dit is ook van toepassing op GWA-studies, omdat de gebruikte platforms meer dan 80% dekking bieden voor veel voorkomende polymorfismen in het menselijk genoom door SNPs te onderzoeken die in sterk linkage disequilibrium zijn met meerdere andere SNPs en dienen als proxies voor gengebieden. Vooruitgang in gensequencing-technieken zal grootschalige sequencing van deze vatbaarheidsgenen mogelijk maken om de eigenlijke causale variant te lokaliseren.
Enkele van de gerapporteerde genetische associaties in één etnische groep zouden niet kunnen worden gerepliceerd in andere etnische groepen. De gerapporteerde polymorfismen zouden niet de oorzakelijke locus in alle etnische groepen kunnen markeren wegens de variërende linkage disequilibrium structuur tussen verschillende etniciteiten. Een andere mogelijkheid is dat de gerapporteerde genetische associaties werkelijk een etnisch specifieke susceptibiliteitslocus voor SSC zijn.
Het is opmerkelijk dat de genvarianten van belang niet geïsoleerd opereren omdat zij deel uitmaken van met elkaar verweven biologische paden. Daarom kan onderzoek van gen-gen of gen-omgeving interacties leiden tot een beter begrip van de pathogenese van SSc. Tenslotte zijn mechanistische studies nodig om op te helderen hoe deze immuunsysteem genvarianten bijdragen aan de overspraak tussen immuun-, vasculaire en fibrotische pathways die leiden tot het unieke fenotype van SSc.
Implicatie van SSc genetica voor het voorspellen van de ernst van de ziekte en orgaanbetrokkenheid
SSc is geassocieerd met een hoge morbiditeit en mortaliteit. De ziektegerelateerde mortaliteit wordt voornamelijk bepaald door de betrokkenheid van interne organen, met name de ernst van de longaandoening. Zoals blijkt uit tabel 2, hebben verschillende studies ook de associatie onderzocht van MHC en niet-MHC genetische loci met interstitiële longziekte (ILD), pulmonale arteriële hypertensie (PAH), sclerodermie renale crisis, en mortaliteit. Het is belangrijk erop te wijzen dat de vergelijking van SSc-patiënten met een bepaalde ziekteverschijnselen met patiënten zonder die specifieke orgaanbetrokkenheid (case-case analyse) relevanter is voor de ontwikkeling van biomarkers dan de vergelijking van patiënten met de ziekteverschijnselen met niet-aangedane controles (case-control analyse). De belangrijkste reden hiervoor is dat prognostische biomarkers nuttig zijn als zij clinici kunnen helpen patiënten in subgroepen in te delen (case-case analyse) op basis van de verwachte ziekteprogressie. Een casus-controle vergelijking komt in de klinische setting niet voor omdat de diagnose SSc al is gesteld voordat clinici geïnteresseerd raken in het voorspellen van het ziektebeloop. IRF5 genvarianten zijn in verband gebracht met algemene mortaliteit onafhankelijk van ziektetype en serologie. CTGF , HGF , IRAK1 , IRF5 , MMP-12 , SP-B polymorfismen worden in verband gebracht met ILD. De casusdefinitie voor ILD varieert aanzienlijk, sommige onderzoekers hebben zich gebaseerd op de aanwezigheid van reticulaire of matglazen troebelingen op hoge resolutie computer tomografie van de borstkas (HRCT) terwijl anderen zich hebben geconcentreerd op de ernst van ILD op basis van de longfunctieresultaten. De eerstgenoemde benadering maakt geen onderscheid tussen de milde stabiele ILD en de ernstige progressieve vormen daarvan. Bovendien zijn IL23R , KCNA5 , TLR2 , TNAIP3 , en UPAR genen geassocieerd met PAH terwijl HLA-DRB1*04:07 en *13:04 geassocieerd waren met scleroderma renale crisis.
De bovenstaande bevindingen moeten echter worden gerepliceerd in onafhankelijke studies. Bovendien zijn de momenteel beschikbare transversale patiëntenpopulaties voor genetisch onderzoek naar SSc hoogstwaarschijnlijk beïnvloed door overlevingsbias, d.w.z. dat de onderzochte prevalente cohorten met langdurige ziekte uitgeput zijn van patiënten met de meest progressieve en ernstige vorm van SSc. SSc-patiënten met snel progressieve ILD hebben bijvoorbeeld een hogere mortaliteit; daarom zijn patiëntenstalen met langdurige ziekte (gemiddelde ziekteduur > 5 jaar) uitgeput van de meest ernstige vorm van ILD. Dit kan leiden tot een lagere frequentie van genetische loci geassocieerd met ernstigere vormen van ziekte in de onderzochte patiëntenstalen. Onderzoek van incidente gevallen met longitudinale follow-up kan problemen als gevolg van overlevingsbias vermijden. Bovendien kunnen de genetische ernstloci anders zijn dan de genen die in verband worden gebracht met de gevoeligheid voor SSc. HGF bijvoorbeeld was geen susceptibiliteitslocus voor SSc maar werd wel geassocieerd met longziekten in het eindstadium bij Japanse SSc-patiënten. Een zorgvuldige fenotypische karakterisering van patiënten die in GWAS worden onderzocht, kan een onbevooroordeelde profilering van ernstloci mogelijk maken. Dit zal ook een combinatie van genetische gegevens met andere klinische en serologische markers van de ernst van de ziekte voor risicovoorspelling mogelijk maken.
Risicovoorspelling bij genetisch complexe ziekten zoals SSc vereist statistische benaderingen die verder gaan dan afzonderlijke odds ratio’s voor elke SNP van belang. Genotypen van meerdere SNP’s kunnen worden gecombineerd tot cumulatieve scores die worden berekend op basis van het aantal gedragen ernstallelen. Bovendien kunnen risico-herindelingsstatistieken worden gebruikt om genetische en klinische gegevens te combineren. In deze benadering worden patiënten die zich op basis van klinische gegevens in een intermediaire risicogroep bevinden, met behulp van de relevante genetische informatie ingedeeld in een categorie met een laag of hoog risico.
Implicatie van SSc-genetica voor behandelingsselectie
De nieuw geïdentificeerde genetische gevoeligheidspaden kunnen leiden tot de identificatie van nieuwe therapeutische doelwitten en richting geven aan de ontwikkeling van geneesmiddelen. Sommige van de momenteel onderzochte biologische therapieën voor SSc passen inderdaad goed bij deze pathways. Daartoe behoren anti-interferon (bv. sifalimumab) en anti-B-cel-agentia (bv. rituximab). Bovendien ondersteunen de genetische gegevens van SSc T-cel gerichte therapieën (b.v. abatacept). Er zijn echter geen grootschalige, gerandomiseerde, gecontroleerde studies gerapporteerd van B-cel, T-cel, interferon gerichte therapieën bij patiënten met SSc.
Naast identificatie van nieuwe therapeutische doelen, zou de genetische informatie gebruikt kunnen worden om de groep te identificeren die het meest reageert op een bepaalde biologische behandeling. Er zijn geen gegevens over de voorspellende betekenis van genetische informatie voor de respons op behandeling bij SSc. Dit vereist het verzamelen van genetisch materiaal in geneesmiddelenonderzoek en een zorgvuldige analyse van de genetische informatie, afhankelijk van de uitkomsten van het onderzoek. Gezien het bescheiden effect van deze genvarianten op de gevoeligheid voor de ziekte, is het mogelijk dat we te weinig gegevens hebben om de voorspellende betekenis van deze factoren in geneesmiddelenstudies met traditionele (frequentistische) statistische methoden te onderzoeken (vooral na verdeling van de steekproef in behandelings- en controle-armen). Bayesiaanse analyse van trialresultaten bij weinig voorkomende ziekten zoals SSc zou kunnen leiden tot een meer flexibele en klinisch bruikbare ontwikkeling van biomarkers.
Onafhankelijk van ziektegevoeligheidsgenen, kan de genetische informatie worden gebruikt om het metabolisme van geneesmiddelen en de ontwikkeling van bijwerkingen te voorspellen (farmacogenetica). Polymorfisme in het UGT1A9 beïnvloedt bijvoorbeeld het metabolisme van mycofenolaatmofetil en voorspelt acute afstoting bij niertransplantatiepatiënten. Ondanks het wijdverbreide gebruik van mycofenolaatmofetil is de rol van dit polymorfisme voor de respons op de behandeling en de ontwikkeling van bijwerkingen niet onderzocht bij SSc-patiënten.
In een onlangs gepubliceerde studie voorspelde een polymorfisme in het IL-6 gen de respons op rituximab in een steekproef van patiënten met SLE en andere reumatische aandoeningen die ook patiënten met SSc omvatte.