Free Press

I. Hartafstoting bij transplantatie: Wat elke arts moet weten.

Zoals bij alle getransplanteerde vaste organen het geval is, is de cardiale allograft onderhevig aan immuungemedieerde afstoting, aangezien het immuunsysteem van de ontvanger het donorhart als vreemd weefsel herkent. Er zijn twee algemene soorten afstoting: cellulaire afstoting (het meest voorkomende type) en afstoting door antilichamen.

Cellulaire afstoting komt bij 20% tot 40% van de patiënten voor tijdens de eerste zes maanden na de transplantatie en sporadisch daarna. Het is het type late afstoting dat vaak wordt waargenomen in combinatie met een adonentieel laag gehalte aan immunosuppressiva of na perioden waarin de patiënt zich niet aan de medicatieregimes houdt, een situatie die kan worden waargenomen in combinatie met depressie, vaak bij adolescente patiënten.

Het is een overwegend door T-cellen gemedieerd proces en gaat gepaard met infiltratie van mononucleaire cellen en necrose van hartmyocyten bij endomyocardiale biopsie, de “gouden standaard” voor de diagnose van cellulaire afstoting. Het kan gepaard gaan met disfunctie van de linker ventrikel, hetzij in de vorm van diastolische stijfheid, hetzij in de vorm van systolisch falen met een daling van de LV ejectiefractie en als gevolg daarvan de ontwikkeling van typische tekenen en symptomen van hartfalen.

Acute afstoting gemedieerd door antilichamen is de laatste jaren als een reëel verschijnsel erkend. Het wordt gemedieerd door de ontwikkeling door de ontvanger van antilichamen, vaak gericht tegen de HLA-antigenen van de donor, en leidt vaak tot dezelfde klinische gevolgen als cellulaire afstoting. Het wordt ook in verband gebracht met de latere ontwikkeling van cardiale alloft vasculopathie (CAV).

II. Diagnostische bevestiging: Weet u zeker dat uw patiënt transplantatiehart afstoting heeft?

Er zijn geen onfeilbare klinische criteria om deze diagnose te bevestigen. Een patiënt met een harttransplantatie die zich presenteert met tekenen en symptomen van hartfalen, moet worden geacht acute afstoting te hebben totdat het tegendeel is bewezen.

A. Geschiedenis Deel I: Patroonherkenning:

In de vroege fasen van hartafstoting kunnen de symptomen vaag en aspecifiek zijn, en onder meer bestaan uit vermoeidheid en malaise of misselijkheid. Later zal de harttransplantatiepatiënt met acute afstoting gewoonlijk symptomen hebben die verwijzen naar en typerend zijn voor de ontwikkeling van hartfalen, waaronder dyspneu bij inspanning, orthopneu, paroxysmale nachtelijke dyspneu, en oedeem.

Symptomen kunnen in het oog springende abdominale ongemakken in het rechterbovenkwadrant zijn, te wijten aan het uitrekken van het leverkapsel ten gevolge van een verhoogde centrale veneuze druk. Een patiënt zal vaak verklaren dat hij zich gaat voelen zoals hij zich voelde vóór zijn transplantatie.

Afwijzing wordt soms geassocieerd met atriale aritmieën en patiënten moeten worden ondervraagd over het optreden van hartkloppingen of duizelingen en moeten worden opgenomen in een bed onder toezicht als zij in het ziekenhuis worden opgenomen. Hartritmestoornissen zijn niet diagnostisch voor afstoting, maar zouden de verdenking op afstoting moeten vergroten.

Lichamelijke tekenen zijn gewoonlijk die welke bij elke patiënt passen bij hartfalen (d.w.z. pulmonale rales, opgezwollen halsaderen, vergrote/tender lever, perifeer oedeem). De ontwikkeling van een bloeddruk die lager is dan normaal voor de patiënt (zonder een duidelijke oorzaak zoals dehydratie) is een bijzonder onheilspellend teken. Tachycardie in rust, gewoonlijk in het bereik van 90 tot 110, is normaal voor het getransplanteerde hart, maar duidelijke verhogingen ten opzichte van de uitgangswaarde hebben dezelfde onheilspellende betekenis als een lagere bloeddruk.

B. Geschiedenis Deel 2: Prevalentie:

Zoals hierboven vermeld, treedt acute cellulaire afstoting op bij 20% tot 40% van de ontvangers van een harttransplantatie tijdens de eerste zes maanden na de transplantatie. Het komt iets vaker voor bij vrouwelijke ontvangers en is verantwoordelijk voor ongeveer 12% van de sterfgevallen tijdens het eerste postoperatieve jaar. Cellulaire afstoting kan het gevolg zijn van het niet opvolgen van medicatie, een situatie die het meest voorkomt in de adolescente populatie.

De prevalentie van acute afstoting door antilichamen is minder duidelijk, maar komt veel vaker voor bij patiënten die vóór de transplantatie “gesensibiliseerd” waren voor HLA-antigenen. Dergelijke patiënten zijn onder meer diegenen die blootgesteld zijn geweest aan transfusies, vaak in de context van een eerdere hartoperatie, en ook multiparae vrouwen. Er zijn aanwijzingen dat het kan voorkomen na posttransplantatiesensibilisatiegebeurtenissen, zoals transfusies of zelfs vaccinaties.

C. Geschiedenis Deel 3: Concurrerende diagnoses die transplantatiehart afstoting kunnen imiteren.

Andere oorzaken van hartfalen moeten worden overwogen bij de posttransplantatiepatiënt. De aanwezigheid van een pericardiale effusie, vooral veel voorkomend in de vroege postoperatieve fase, kan leiden tot pericardiale tamponade en de meeste van de hierboven vermelde tekenen en symptomen.

Later na de transplantatie kan de ontwikkeling van allograft vasculopathie leiden tot systolische of diastolische linker ventrikel (LV) en/of rechter ventrikel (RV) disfunctie. Door de gedenerveerde status van het hart zijn transplantatiepatiënten niet in staat het subjectieve gevoel van angina pectoris te ervaren, zodat het ontbreken van pijn op de borst deze diagnose niet uitsluit. Soms kunnen infectieuze complicaties, zoals cytomegalovirus (CMV) en bacteriële sepsis leiden tot myocardiale ontsteking en disfunctie, en een andere diagnostische overweging zijn.

D. Lichamelijke Onderzoeksbevindingen.

De lichamelijke onderzoeksbevindingen van afstoting van een cardiale allograft zijn die van hartfalen. De bloeddruk kan lager zijn dan normaal en de polsslag hoger dan normaal voor de patiënt. Koorts is ongebruikelijk. In ernstige gevallen kunnen er tekenen zijn van een lage cardiale output, zoals geestelijke obtundatie en koele, klamme ledematen.

E. Welke diagnostische tests moeten worden uitgevoerd?

Verschillende laboratoriumonderzoeken en een beeldvormend onderzoek moeten worden overwogen om de diagnose te helpen bevestigen.

Welke laboratoriumonderzoeken (indien van toepassing) moeten worden besteld om de diagnose te helpen vaststellen? Hoe moeten de resultaten worden geïnterpreteerd?

1a. “Gouden standaard”

De “gouden standaard” diagnostische test voor afstoting van een cardiale allograft is de endomyocardiale biopsie. Deze invasieve procedure wordt gewoonlijk uitgevoerd in een ervaren hartkatheterisatielab en maakt gewoonlijk gebruik van fluoroscopie en gebruikt de rechter interne jugulaire benadering met een gespecialiseerd bioptome-instrument om drie of vier monsters van myocardium uit het rechter ventrikelseptum te halen.

Deze procedure is vrij veilig in ervaren handen en gaat gepaard met slechts zeldzame complicaties. Er bestaat een internationaal gestandaardiseerde pathologische gradatieschaal voor de histologische ernst van acute hartafstoting.

De specimens moeten worden geïnterpreteerd door een ervaren cardiale patholoog die vertrouwd is met het gebruik van deze gradatieschaal. Indien afstoting door antilichamen wordt vermoed, moeten immunohistochemie en serologische tests op het bestaan van donorspecifieke antilichamen en titers daarvan worden verricht.

1b. Mogelijke alternatieven.

De laatste jaren is een mogelijk niet-invasief alternatief voor de endomyocardiale biopsie ontwikkeld met de mogelijkheid om patiënten met een laag risico die vrij zijn van afstoting te screenen. Het is gebaseerd op een bloedtest (Allomap genaamd) die perifere bloedleukocyten meet en een redelijke negatieve voorspellende waarde heeft. De test is echter niet gecorreleerd met afstoting door antilichamen en is even duur als een biopsie. Nieuwere en bemoedigende modaliteiten die worden onderzocht zijn onder andere bloedtesten voor circulerend donor-DNA.

Welke beeldvormende onderzoeken (indien van toepassing) moeten worden besteld om de diagnose te helpen stellen? Hoe moeten de resultaten worden geïnterpreteerd?

Er zijn geen radiografische onderzoeken die nuttig zijn bij het vaststellen van de diagnose hartafstoting. Het transthoracale echocardiogram is het nuttigst om pericardiale effusie uit te sluiten en de systolische functie te beoordelen, en is gewoonlijk het eerste diagnostische onderzoek dat wordt uitgevoerd.

De mate van afname van de systolische functie is gecorreleerd met de urgentie van de situatie en dalingen van >10% in ejectiefractie moeten leiden tot het uitvoeren van een endomyocardiale biopsie bij afwezigheid van andere duidelijke oorzaken, zoals ischemie of sepsis.

Een 12-afleidingen elektrocardiogram is ook belangrijk om te beoordelen op veranderingen die wijzen op alternatieve diagnoses, zoals ischemie of infarct. Rejectie kan gepaard gaan met een algemene daling van de EKG-spanning in afwezigheid van een pericardiale effusie, maar er zijn eigenlijk geen pathognomische EKG-tekenen van afstoting anders. Afstoting gaat soms gepaard met atriale aritmieën, vooral in de vroege postoperatieve periode, maar dit zijn geen betrouwbare indicatoren.

III. Behandeling

De behandeling van acute afstoting van een cardiale allotransplantatie omvat in het algemeen een verhoging van de immunosuppressie; de intensiteit van de gebruikte verhoging wordt gekozen op basis van de klinische of histologische ernst van de afstotingsepisode. Zowel cellulaire als antilichaam-gemedieerde afstoting wordt behandeld met hoge doses corticosteroïden, gewoonlijk 500 tot 1000 mg methylprednisolon intraveneus per dag gedurende 3 dagen. Voor milde episoden, vooral bij patiënten die al lang lijden, kan het orale prednison worden hervat met 1 mg/kg/dag gedurende 3 dagen, met een daaropvolgend afbouwen.

Acute cellulaire of antilichaam-gemedieerde afstoting in combinatie met tekenen van hemodynamische aantasting geeft gewoonlijk opdracht tot verdere therapie naast corticosteroïden en deze behandeling moet waar mogelijk worden toegepast door artsen en in een centrum dat ervaring heeft met de zorg voor transplantatie-ontvangers. Het meest gebruikte volgende middel is konijn-antithymocyten-globuline (rATG), een polyklonaal antilichamenpreparaat dat gericht is tegen alle T-cellen. Het wordt toegediend als een intraveneuze infusie van 1,5 mg/kg (tot 125 mg) per dag gedurende 3 dagen.

Acute antilichaam-gemedieerde afstoting kan worden behandeld met corticosteroïden alleen wanneer het mild is. ATG wordt gewoonlijk gebruikt, zoals hierboven, wanneer er hemodynamische instabiliteit is. Vervolgens wordt aanbevolen dat de patiënt plasmaferese ondergaat om de circulerende antilichamen die de afstoting mediëren, te verwijderen.

Plasmaferese vereist het inbrengen van een centraal veneuze katheter en er wordt dagelijks of om de andere dag één plasmavolume-uitwisseling uitgevoerd voor een minimum van vijf behandelingen. Patiënten met hemodynamische instabiliteit, ernstige graftdisfunctie of hoge titers donorspecifiek antilichaam kunnen een intensievere initiële behandeling (d.w.z. dagelijkse plasmaferese) en een langere duur van de therapie nodig hebben.

Een kuur van plasmaferese moet onmiddellijk worden gevolgd door infusie van intraveneus immunoglobuline (IVIG) om terugkaatsing van antilichaamspiegels te voorkomen. Dit wordt gegeven als een infusie van 2 g/kg (niet meer dan 140 g), verdeeld over 2 opeenvolgende dagen, waarbij de eerste dosis wordt gestart binnen 4 uur na de laatste plasmaferesebehandeling. Rituximab (monoklonaal anti-CD20 antilichaam) wordt soms daarna gegeven om de afname van de antilichaamproductie te verlengen.

Protocollen variëren in verschillende transplantatiecentra, maar omvatten gewoonlijk deze componenten

A. Onmiddellijke behandeling.

Onmiddellijke behandeling van acute afstoting moet toediening van hoge doses corticosteroïden inhouden, zoals hierboven vermeld. Zorgvuldige beoordeling van de patiënt kan in ernstige gevallen de noodzaak van diuretische therapie of zelfs inotropische ondersteuning aan het licht brengen. In de meeste gevallen moet de noodzaak van inotrope ondersteuning gepaard gaan met opname op een intensive care unit (ICU) met hemodynamische bewaking.

B. Tips voor lichamelijk onderzoek als leidraad voor de behandeling.

Hartslag aanzienlijk hoger dan en bloeddruk aanzienlijk lager dan de gebruikelijke uitgangswaarde van de patiënt zijn onheilspellende tekenen, evenals tekenen van hartfalen en een derde hartslag bij een patiënt met een afstotingsepisode. Het verdwijnen van deze tekenen wijst op een succesvolle therapie. Het uitblijven van een dergelijke klinische verbetering of verslechtering van een van deze bevindingen wijst op het uitblijven van een reactie op de behandeling.

C. Er zijn weinig of geen laboratoriumtests om het succes van de afstotingstherapie te controleren, afgezien van een follow-up endomyocardiale biopsie. Een globale beoordeling van het niveau van klinische stabiliteit van de patiënt en verbetering van de hemodynamische status (indien deze zijn aangetast) is het belangrijkst.

Een follow-up echocardiogram om het herstel van de systolische functie te beoordelen (als deze is aangetast) is belangrijk; de functie kan permanent zijn aangetast, maar verbetert gewoonlijk met effectieve therapie.

Aanhoudende aanwijzingen voor hemodynamische instabiliteit, met name inotrope behoefte, is een onheilspellend fenomeen en kan mechanische circulatieondersteuning en/of empirische verdere afstotingstherapie vereisen. Follow-up endomyocardiale biopsie wordt in het algemeen aanbevolen ongeveer twee weken na het verloop van de afstotingstherapie.

D. Beheer op lange termijn.

Langetermijnbeheer na behandeling voor een acute afstotingsepisode bij een harttransplantatie-ontvanger omvat een zorgvuldige follow-up van de niveaus van immunosuppressiva om ervoor te zorgen dat ze binnen het therapeutische bereik blijven en ook een zorgvuldige bewaking voor infectieuze complicaties, die zich kunnen voordoen tijdens perioden van geïntensiveerde immunosuppressie.

Als de systolische functie aangetast blijft, moet een standaardtherapie voor systolische disfunctie worden toegepast en moeten doses bètablokkers en angiotensine-converterend-enzym (ACE)-remmers worden gestart en getitreerd als ze worden verdragen.

E. Veel voorkomende valkuilen en neveneffecten van de behandeling

De meest voorkomende onbedoelde neveneffecten of gevolgen van afstotingstherapie zijn de ontwikkeling van opportunistische infecties en de ontwikkeling van maligniteit. Gevoeligheid voor infectieuze complicaties wordt routinematig verwacht bij elke patiënt met chronische immunosuppressie; het niveau van gevoeligheid wordt veel verhoogd tijdens perioden van intensievere immunosuppressie, zoals wordt gegeven bij afstotingstherapie. Erkenning dat deze hoge gevoeligheid bestaat tijdens het venster van afstotingstherapie zou moeten leiden tot een lage drempel om eventuele klachten, zoals koorts of hoest, die zouden kunnen duiden op een ernstige infectie, te evalueren.

Alle patiënten die chronische immunosuppressie nodig hebben, hebben een hoger dan gemiddelde prevalentie van maligniteiten, het vaakst die maligniteiten waarbij de huid en het lymfestelsel betrokken zijn. Het is zeldzaam om kanker te zien na een enkele afstotingsepisode, maar patiënten die de pech hebben om meerdere episoden te hebben waarvoor verhoging van de immunosuppressie nodig is, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd.

IV. Beheer bij co-morbiditeiten

Het gebruik van hooggedoseerde corticosteroïden voor afstotingstherapie bij patiënten met glucose-intolerantie of openlijke diabetes leidt gewoonlijk tot een tijdelijke verslechtering van de glucosecontrole en de doses van diabetesmedicatie moeten vaak dienovereenkomstig worden aangepast.

Patiëntenvoorlichting is uiterst belangrijk in gevallen waarin de afstotingsepisode het gevolg is van niet-trouwheid van de patiënt aan het immunosuppressieve regime. Patiënten moeten weten dat zij kunnen sterven of gehandicapt kunnen raken als gevolg van een ernstige episode van afstoting en dat het regelmatig innemen van de medicatie van het grootste belang is. Verder is het belangrijk dat de patiënt de tekenen en symptomen van hartfalen (die gewoonlijk geen probleem vormen bij patiënten die vóór de transplantatie al hartfalen in een gevorderd stadium hadden) en van mogelijke infectieuze complicaties herkent.

A. Passende profylaxe en andere maatregelen om heropname te voorkomen.

Het is goed om na een afstotingsepisode de niveaus van immunosuppressieve medicatie enige tijd zeer zorgvuldig te volgen en ze niet te laten dalen tot zelfs maar in de buurt van subtherapeutische waarden.

VI. Wat is het bewijs voor specifieke aanbevelingen voor beheer en behandeling?

“The International Society of Heart and Lung Transplantation guidelines for the care of heart transplant recipients. Taakgroep 2: Immunosuppressie en afstoting”. J Heart Lung Transplant. vol. 29. 2010. pp. 914-956.

Pham, MX, Teuteberg, JJ, Kfoury, AG. “Gene-expression profiling for rejection surveillance after cardiac transplantation”. New Engl J Med. vol. 362. 2010. pp. 1890-1900.

DeVlaminck, I, Valantine, HA, Snyder, TM. “Circulating cell-free DNA enables noninvasive diagnosis of heart transplant rejection”. Sci Transl Med. vol. 6. 2014. pp. 241-8.