II.A Interleukine-2
Interleukine-2 is de meest bestudeerde van deze groep moleculen voor de behandeling van kanker. IL-2 werd in het begin van de jaren tachtig geïdentificeerd en gekloond als een T-cel-groeifactor. IL-2 wordt geproduceerd door geactiveerde T-cellen en bevordert de verdere groei en differentiatie van geactiveerde T-cellen. De effecten omvatten de proliferatie van CTL, T-helpercellen en NK-cellen, terwijl de afscheiding van IFN-γ en TNF-α wordt bevorderd. De IL-2-receptor heeft drie ketens: α, β en γ. Op T-cellen in rust komen de β- en γ-ketens tot expressie en deze binden zich aan IL-2 met een matige affiniteit. Bij activering van T-cellen komt de α-keten tot expressie, die samen met de β- en γ-ketens een receptor met hoge affiniteit vormt. Bij genetische knock-outstudies van IL-2 bij muizen ontwikkelden de dieren een verminderde T-celresponsiviteit op talrijke antigene stimuli en sommige ontwikkelden vervolgens een syndroom dat verwant is aan inflammatoire darmziekte.
Systemische toediening van IL-2 bij diermodellen van muizen heeft geleid tot de regressie van gevestigde pulmonale en subcutane metastasen op een dosis-afhankelijke manier. Intraperitoneale toediening van IL-2 om de 8 uur medieerde de regressie van gevestigde longmetastasen in MCA-105 en MCA-106 syngene sarcomen, evenals syngene B16 melanomen. Lymfocyten werden gevisualiseerd op plaatsen van regresserende tumoren. De ervaring met de diermodellen leidde uiteindelijk tot de ontwikkeling van hoge-dosis IL-2 regimes voor klinisch onderzoek.
Er zijn talrijke klinische trials met IL-2 uitgevoerd bij mensen met kanker. IL-2 is via verschillende wegen aan patiënten toegediend: intraveneus, subcutaan, intraperitoneaal, en intrathecaal. IL-2 is toegediend als afzonderlijk middel of in combinatie met andere cytokinen zoals interferon. Het is gebruikt met zowel autologe als allogene lymfocyten in adoptietransfertherapieën en als adjuvans bij talrijke vaccinatiestrategieën. Hoewel IL-2 bij verschillende tumortypes is bestudeerd, is het het meest gebruikt bij de behandeling van niercelcarcinoom en metastatisch melanoom.
Hoge dosis bolus IL-2 behandelingen (600.000-720.000 IU/kg IV elke 8 uur op dag 1-5 en 15-19; maximaal 28 doses per kuur) als enkelvoudig middel of in combinatie met lymfokine-geactiveerde killercellen (LAK) resulteert in algehele responsen van 15-20% met complete responsen in 4-6% van de patiënten met niercelcarcinoom en melanoom. Duurzame reacties waargenomen bij niercelcarcinoom leidden tot goedkeuring door de PDA van hoge dosis bolus IL-2 in 1992. In een studie waarin de behandeling van 270 patiënten in acht protocollen met IL-2 in hoge doses voor metastatisch melanoom werd geëvalueerd, was de mediane duur van complete responsen (CR’s) meer dan 40 maanden en de mediane progressievrije overlevingstijd voor responderende patiënten was meer dan een jaar. Na 30 maanden traden geen recidieven op bij patiënten die wel reageerden. Hoge-dosis IL-2 regimes leveren een significant klinisch voordeel op voor een minderheid van de patiënten. Aangezien echter een kleine subset van patiënten een duurzame complete respons vertoonde, werd IL-2 met hoge doses PDA goedgekeurd voor patiënten die ook metastatisch melanoom hebben. De ernstige toxiciteiten die het gevolg zijn van toediening van hoge doses IL-2 hebben het gebruik ervan beperkt tot patiënten met een uitstekende prestatiestatus en intacte eindorgaanfuncties.
In dierstudies bleken LAK-cellen die uit perifeer bloed waren geoogst en vervolgens in vitro waren geactiveerd, in combinatie met IL-2, effectief te zijn in het doen krimpen van tumoren. De eerste studies met LAK-cellen bij mensen toonden tot 35% respons bij niercelcarcinoom en 21% respons bij melanoom, met een responsduur variërend van 1 tot 5 jaar. Histologisch onderzoek van cutane metastasen bij responderende melanoompatiënten toonde infiltrerende lymfocyten aan. NK-cellen blootgesteld aan hoge doses IL-2 worden de overheersende component van de adoptieve LAK-cellen. Het mechanisme voor de waargenomen antitumoractiviteit is nog betrekkelijk onbegrepen. Zowel T-cellen als NK-cellen kunnen een rol spelen. Het is onduidelijk of er een werkelijk aantoonbaar voordeel is van de combinatie van LAK-cellen met een hoge dosis IL-2 in vergelijking met een hoge dosis IL-2.
Een ander programma van adoptieve immuuntherapie omvat tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL’s). TIL’s zijn cellen die in tumoren worden aangetroffen. TIL’s die potentieel antitumorantigeenspecificiteit bieden, kunnen gemakkelijk in vitro worden geëxpandeerd door toevoeging van IL-2. TIL’s die in aanwezigheid van autologe tumor en IL-2 zijn geëxpandeerd, vertonen cytolytische activiteit tegen autologe en HLA-gematchte tumoren. De meest uitgebreide klinische studie van Rosenberg en medewerkers behandelde 86 patiënten met gemetastaseerd melanoom met autologe TIL’s en hooggedoseerde bolus IL-2. De responspercentages werden gerapporteerd als 34%, niet significant verschillend van die waargenomen met systemische IL-2 toediening alleen in zowel niercelcarcinoom als melanoom, met ongeveer 6% complete responsen. De duur van deze responsen was ongeveer 6 maanden. Verbeterde responsen werden waargenomen wanneer TILs een kortere verdubbelingstijd hadden, afkomstig waren van subcutaan weefsel in plaats van lymfeklieren, en gedurende kortere perioden werden gekweekt. Een gerandomiseerd fase III-onderzoek bij patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom toonde aan dat de toevoeging van TIL’s aan een lage dosis IL-2 na nefrectomie niet werkzaam was.
De toxiciteit van hoge-dosis IL-2-regimes kan bijzonder ernstig zijn en kan onder meer bestaan uit het capillair-leksyndroom, hartritmestoornissen, longoedeem, katheter-gerelateerde sepsis en hypotensie die ondersteuning door een pressor vereist, hetgeen allemaal tot de dood kan leiden. De inductie van stikstofmonoxide speelt een hoofdrol bij IL-2 toxiciteit. Bovendien blijken secundaire cytokinen bij te dragen tot de ontwikkeling van toxische verschijnselen van IL-2. IL-2 is een sterke inducer van ontstekingsbevorderende cytokinen, waaronder IL-1, TNF-α, en IFN-γ. In diermodellen zijn gunstige effecten aangetoond van de toevoeging van oplosbare TNF- of IL-1-remmers om de toxiciteit te verminderen. Dergelijke middelen werden onderzocht bij patiënten die hoge doses IL-2 kregen. Deze middelen maakten het echter niet mogelijk hogere doses IL-2 toe te dienen of minder toxiciteit te veroorzaken bij een gegeven dosis IL-2. Het gebruik van dexamethason bij toediening van hoge doses IL-2 heeft geleid tot een duidelijke daling van de TNF-spiegels, alsmede tot een aanzienlijke verbetering van de toxiciteit als gevolg van koorts en hypotensie, waardoor de maximaal toelaatbare dosis bijna verdrievoudigd kon worden. Toediening van Dexamethosone kan echter de werkzaamheid van IL-2 tegen tumoren beperken door de productie van secundaire cytokinen te verhinderen. De identificatie van het neutrofiele chemotactische defect bij toediening van IL-2 heeft de noodzaak onderstreept van toediening van profylactische antibiotica. Een dergelijke profylaxe heeft een positieve invloed gehad op het risico van sterfte bij toediening van IL-2 ten gevolge van bacteriële sepsis.
Pogingen om de toxiciteit van IL-2 te verminderen door toediening via continue infusie in plaats van bolusvorm hebben geleid tot een vermindering van de bijwerkingen. Deze wijze van toediening leidde echter ook tot lagere en kortere responspercentages dan die welke werden waargenomen met een hooggedoseerde bolustherapie. De vervanging van een hooggedoseerde bolusbehandeling door een laaggedoseerde IL-2-therapie voor de behandeling van solide tumoren heeft in het algemeen geleid tot een vermindering van de toxiciteit ten koste van de respons. Lagere doses en minder toxische IL-2-schema’s kunnen werkzaam zijn tegen niercelcarcinoom, maar een vergelijkbare werkzaamheid voor melanoom is niet waargenomen. Het gebruik van een lage dosis IL-2 heeft echter wel een biologisch effect in de vorm van het vermogen om het aantal NK-cellen te verhogen.
IL-2 is gebruikt in combinatie met zowel combinatiechemotherapie als met andere cytokinen. Meestal is IL-2 gecombineerd met interferonen. Er is echter geen overtuigend bewijs dat er synergetische of zelfs additieve therapeutische effecten zijn. Pogingen om andere middelen toe te voegen aan cytokinecombinaties van IL-2/interferon-α-behandelingen voor niercelcarcinoom, zoals 5-fluorouracil, hebben geen verbetering van de werkzaamheid aangetoond. De resultaten zijn iets bemoedigender voor studies die cisplatine-chemotherapieregimes combineren met IL-2. Aanvullende chemotherapieën gecombineerd met IL-2 worden onderzocht, waaronder middelen die variëren van fotemustine tot argininebutyraat.
Biochemotherapiecombinaties bij melanoom, meestal een op dacarbazine gebaseerde chemotherapieregime met IL-2 en INF-α, hebben de hoogste responsen opgeleverd, tot 50-60%, zij het met aanzienlijke bijwerkingen. Studies om de toxiciteit van biochemotherapie te verminderen door gewijzigde toediening in een decrescendo doseringspatroon of lagere doses poliklinische regimes zijn enigszins succesvol geweest in het verminderen van de bijwerkingen. Gehoopt wordt dat lopende fase III klinische trials zullen uitwijzen of er significante verschillen in respons en algehele overleving bestaan tussen biochemotherapie en chemotherapie alleen.
IL-2 is ook gebruikt als adjuvans in een aantal vaccinatiestrategieën tegen kanker. In de veronderstelling dat het helpt bij de activering en expansie van T-cellen, is IL-2 gebruikt in combinatie met vaccinatie met dendritische cellen, alsmede met synthetische peptiden die bekende MHC-bindende motieven vertegenwoordigen. Vaccinatie met een immunodominant gp100 nonapeptide, vervaardigd om de binding met HLA-A2 te verhogen, bracht succesvolle immunisatie in 91% van de melanoompatiënten aan het licht. Objectieve responsen werden waargenomen bij 13 van 31 patiënten die het peptide plus IL-2 kregen, terwijl vier andere patiënten gemengde responsen rapporteerden. De klinische resultaten waren beter dan die van vaccinatie alleen. Op basis van deze voorlopige resultaten worden prospectieve studies uitgevoerd om de doeltreffendheid van de behandeling met peptide plus IL-2 in vergelijking met IL-2 alleen te bepalen.
IL-2 is ook gebruikt als een immunomodulerend middel na stamceltransplantatie. Voor patiënten die een beenmergtransplantatie voor hematologische maligniteiten ondergaan, zijn de belangrijkste determinanten van het resultaat de re-constitutie van immuuncompetentie tegen infectieuze agentia en immuunactiviteit tegen tumordoelwitten. Langdurige infusies van lage doses IL-2 bij patiënten die zowel autologe als allogene beenmergtransplantaties ontvangen, hebben aangetoond dat het veilig is. In deze setting kan IL-2 het NK-celaantal en de NK-celactiviteit doen toenemen. Lage doses IL-2 lijken de graft-versus-host disease (GVHD) niet te versnellen. Er zijn aanwijzingen dat een dergelijke therapie de ziektevrije overleving kan verbeteren, maar dit is nog niet bevestigd in een gerandomiseerd onderzoek.