Irritable Bowel Syndrome, of IBS, is een aandoening met vele facetten die gehuld is in tientallen jaren medisch debat over de verwarrende pathofysiologie en gestigmatiseerd wordt door ongefundeerde overtuigingen dat de symptomen een volledig psychologische oorsprong hebben. IBS is de meest voorkomende aandoening van de spijsverteringsorganen die door huisartsen wordt gezien en treft naar schatting 1 op de 5 volwassenen in Noord-Amerika. IBS patiënten worden onderverdeeld in 3 subtypes, gebaseerd op hun overheersende symptomen.
IBS-subtypes
- IBS met diarree overheersend (IBS-D)
- IBS met constipatie overheersend (IBS-C)
- IBS met gemengde diarree/constipatie (IBS-M)
IBS belemmert patiënten in hun sociale leven, gezinsleven, zelfs hun opleiding en carrière. Het is de tweede belangrijkste oorzaak van ziekteverzuim onder werknemers. Sinds het midden van de vorige eeuw zijn er conceptuele mechanismen ontwikkeld om de mysterieuze innerlijke werking van IBS te verklaren. Toenemend bewijsmateriaal geeft steeds meer steun aan een theorie van een ontregeling tussen de hersen-darm-as en het bestaan van een “tweede brein” in de darmen.
De veranderde darmfunctie, buikpijn, en gevoeligheidssymptomen die wijzen op IBS zijn het resultaat van wat een verstoring lijkt te zijn in de interactie tussen de darm, de hersenen, en het Autonome Zenuwstelsel – dat het Parasympatische, Sympatische, en het Enterische Zenuwstelsel omvat – of ENS – nu erkend als het “brein eronder.”
“De status van onze kennis van het enterische zenuwstelsel was tot voor kort positief middeleeuws,” zei Dr. Michael Gershon, Professor en Voorzitter, Afdeling Anatomie en Celbiologie aan de Columbia Universiteit, “maar in recente tijden hebben significante vorderingen in het begrip van dit brein in de darm geresulteerd in een grotere waardering van het belang ervan in de klinische geneeskunde, en niet meer dan bij IBS.”
Het ENS bestaat uit een uitgebreid netwerk van neuronen ondersteund door glia. Enterische glia zijn analoog aan de astrocyten van het CZS. Enterische gliale processen omcirkelen grote bundels van enterische axonen. De dunne darm bevat ongeveer 100 miljoen zenuwcellen, ongeveer evenveel als het aantal in het ruggenmerg.
Twee neurale plexussen omvatten het ENS: een grotere, myenterische plexus, gepositioneerd tussen de spierlagen van de muscularis externa, die de thuisbasis is van de neuronen die verantwoordelijk zijn voor motiliteit. Een kleinere, submucosale plexus herbergt sensorische cellen die praten met de neuronen van de plexus myentericus en bevat motorische zenuwcellen, die de luminale secretie stimuleren.
Signalen van de hersenen naar de darm spelen een cruciale rol in het behoud van een optimale spijsverteringsfunctie, reflexregulering van het maag-darmkanaal, en modulatie van gemoedstoestanden.
Het ENS kan peristaltiek en secretie reguleren – onafhankelijk van het centrale zenuwstelsel.
Als je de verbinding van het centrale zenuwstelsel met de darm doorsnijdt, blijft de darmfunctie bestaan. Het ENS vertrouwt op een aantal neuropeptiden en kleine moleculen om zowel de darmmotiliteit als de darmsecretie te reguleren. Er zijn sterke wetenschappelijke aanwijzingen dat serotonine – of 5HT – een van de belangrijkste signaalmoleculen is die betrokken zijn bij de peristaltische reflex – en dat veranderingen in de serotoninesignalering verantwoordelijk kunnen zijn voor IBS-symptomen. Vijfennegentig procent van de serotonine in het lichaam bevindt zich in de darm.
“Ik stelde voor het eerst voor dat serotonine een enterische neurotransmitter was in de jaren 1960,” legde Dr. Gershon uit, “en tegen het begin van de jaren 1980 was mijn suggestie bevestigd, en teams van wetenschappers stelden vast dat serotonine niet alleen een neurotransmitter was maar ook een signaalmolecule die uiteindelijk peristaltische en secretorische reflexen in gang zet. Vandaag de dag is bekend dat de darm ten minste zeven verschillende serotoninereceptoren heeft.”
Om de darm in staat te stellen zijn eigen gedrag te bepalen en eventuele reflexen in werking te stellen, moet hij waarnemen wat er in het lumen van de darm gebeurt. Het doet dit met behulp van twee detectoren: de intrinsieke primaire afferente neuronen van de darm (IPANS) en enterochromaffine (EC) cellen.
“IPANs worden geactiveerd door luminale inhoud, zoals druk, voedingsstoffen, of zuurgraad en zij zijn de detectoren die de neuronen mobiliseren die het mengen en voortstuwen in de dunne darm controleren,” zei Dr. Gershon. De grote concentratie serotonine in EC-cellen bevindt zich in de basale korrels van deze cellen omdat de serotonine wordt uitgescheiden in de wand van de darm, niet in het lumen.
De EC’s geven serotonine af in de onderliggende bindweefselruimte, die de zenuwvezels bevat die serotoninereceptoren tot expressie brengen en dus op serotonine reageren.
Deze receptoren omvatten de 5-HT3-receptoren waarvan bekend is dat ze signalen die pijn, misselijkheid en andere schadelijke gewaarwordingen coderen naar het CZS sturen. Deze serotonine-afgifte gebeurt als gevolg van mucosale stimulatie.
De afgifte van serotonine en de activering van interneuronen binnen het ENS brengt een cascade van andere neurotransmitters op gang, zoals acetylcholine en Substance P, die peristaltische en secretaresse-reflexen opwekt.
“We beschikken nu over uitgebreide gegevens die bevestigen dat serotonine de peristaltische reflex stimuleert wanneer deze op het mucosale oppervlak wordt aangebracht en dat serotonine vrijkomt wanneer de peristaltiek op gang komt. We weten ook dat deze reflex verdwijnt wanneer de mucosale acties van serotonine worden geblokkeerd,” zei Dr. Gershon.
Hoe meer we weten over de rol van serotonine in het enterische zenuwstelsel, hoe dichter we komen bij het creëren van effectieve therapeutische middelen die de werking van serotonine kunnen manipuleren en verlichting van de symptomen kunnen geven.
“Nu de werkelijke overvloed van neurotransmitters, zoals serotonine, in de darm eindelijk duidelijk wordt, is het mogelijk geworden om de werking van deze stoffen te gebruiken om de geheimen van het tweede brein te ontsluieren en de gegevens te gebruiken om troost te brengen aan een verontruste darm,” legde Dr. Gershon uit.
Serotonine, of 5HT, is een integrale neurotransmitter in het enterische zenuwstelsel die een diepgaande invloed heeft op de darmfunctie. Van bijzonder belang zijn de serotoninereceptoren 5HT3 en 5HT4 – belangrijke mediatoren van motiliteit, secretie, en zelfs pijnsensatie. Nadat serotonine is vrijgemaakt uit enterochromaffinecellen in de darmwand, stroomt het naar en bindt het zich aan de receptoren op zenuwuiteinden in de darmwand. Een sleutel tot een normale darmfunctie is hoe lang vrije serotonine in de darmwand blijft nadat het is vrijgekomen. Serotonine transporter of SERT is een uiterst belangrijk transporteiwit dat verantwoordelijk is voor de heropname van serotonine uit de synaptische ruimte. Als de heropname geblokkeerd is, kunnen de cellen serotonine niet inactiveren.
“Mijn collega’s en ik hebben onlangs ontdekt dat patiënten met IBS een significante afname hebben van de serotonine-transporter, of SERT, in de cellen die de darm bekleden,” zei Dr. Gershon. “Dat betekent dat sommige IBS-patiënten een inadequaat SERT-mechanisme hebben, waardoor serotonine langer in de buurt blijft en lastige darmveranderingen teweegbrengt.”
Naast de verhoogde darmreacties zoals krampen en diarree, lijken ook de pijnreceptoren gevoeliger te zijn, zodat zelfs de geringste darmuitzetting na een maaltijd grote pijn kan veroorzaken.
“5HT3-receptoren die zich bevinden in het enterische zenuwstelsel dat zich in de darmwand bevindt, zijn betrokken bij de GI-motorische en secretorische functies,” zei Dr. Lin Chang, universitair hoofddocent geneeskunde aan de Division of Digestive Diseases, David Geffen School of Medicine. “5HT3-receptoren zijn ook aanwezig op extrinsieke sensorische zenuwen die cruciaal zijn voor het verzenden van signalen van de darm terug naar de hersenen. Dus als de darm wordt blootgesteld aan een pijnlijke prikkel, zoals overmatig uitrekken of samentrekken bij normale mensen, worden deze extrinsieke zenuwen geprikkeld en wordt de informatie naar bepaalde gebieden in de hersenen gestuurd die betrokken zijn bij de pijnreactie. Onder normale omstandigheden worden deze hersengebieden geactiveerd en leiden ze tot de activering van andere zenuwbanen en het vrijkomen van chemische stoffen die de pijn onderdrukken en verminderen.
“Maar dit proces lijkt niet normaal te verlopen bij mensen met IBS. Dat suggereert dat patiënten met IBS er mogelijk niet in slagen om down-regulerende mechanismen van het centrale zenuwstelsel te gebruiken in reactie op inkomende of verwachte viscerale pijn.”
In de afgelopen jaren heeft de ontdekking van nieuwe therapeutische doelen die in staat zijn om serotonine niveaus en activiteit te reguleren de pijplijn voor IBS zeer veelbelovend gemaakt. Door serotoninereceptoren in de darm te blokkeren of te stimuleren, is het mogelijk om de abnormale darmwerking te behandelen bij mensen die lijden aan IBS.
Vorderingen in het begrijpen van de rol van serotonine in de motiliteit en gevoeligheid van de darm hebben geleid tot de ontwikkeling van 5-HT4 agonisten – die een stimulerende werking hebben op de motiliteit en secretie van de darm en 5HT3 antagonisten – die een remmende werking hebben op de motiliteit en secretie van de darm.
“Van selectieve 5-HT4 agonisten is aangetoond dat ze gunstig zijn bij het verlichten van de symptomen van IBS met constipatie bij vrouwen. Dit soort geneesmiddelen stimuleert 5-HT4-receptoren, waardoor peristaltiek en chlorideafscheiding worden bevorderd, en daardoor de frequentie, consistentie en zelfs het opgeblazen gevoel van de ontlasting verbeteren”, aldus Dr. Chang.
De 5-HT3-antagonisten, geïndiceerd voor IBS, zijn nuttig voor patiënten bij wie diarree de voornaamste klacht is. 5-HT3 antagonisten, blokkeren de werking van serotonine op de overeenkomstige receptor sites verspreid over het enterische zenuwstelsel en het extrinsieke zenuwstelsel.
Onderzoek heeft aangetoond dat 5-HT3 antagonisten niet alleen de frequentie van de ontlasting verlagen en de stevigheid van de ontlasting verhogen bij IBS-D, maar ook de buikpijn en het ongemak verminderen.
“Je verandert niet alleen de pijnperceptie van de patiënt,” legde Dr. Chang uit, “je verandert ook de motiliteitswerking van de darm. Dit kan gedeeltelijk te wijten zijn aan de centrale effecten van deze middelen in de hersenen, maar het kan ook te wijten zijn aan de blokkade van 5HT3-receptoren binnen het enterische zenuwstelsel.”
Het moet worden benadrukt dat deze selectieve serotonine receptor geneesmiddelen moeten worden toegediend met een passend-gebruik management plan en vergezeld van educatie van de patiënt.
De 5HT3 antagonist, gebruikt voor IBS, is specifiek ontworpen om IBS met diarree symptomen te behandelen en niet voor patiënten met IBS met constipatie. Daarom zou het voorschrijven ervan aan een patiënt met overwegend IBS-constipatie niet gunstig zijn en zelfs schadelijk kunnen zijn.
Patiënten voorzien van effectievere manieren om IBS en de pijn die ermee gepaard gaat te behandelen, blijft een prioriteit. Op basis van een Amerikaans patiëntenonderzoek beoordeelt ongeveer 39% van de IBS-patiënten hun pijn als ernstig en meer dan 50% van de IBS-patiënten is ontevreden over hun medicatie. Nu, met de komst van nieuwe therapieën die specifiek ontworpen zijn om te interageren of te interfereren met serotonine activiteit in de darm, zoals 5HT3 antagonisten en 5HT4 agonisten, maakt de moderne geneeskunde indrukwekkende stappen in de richting van het veranderen van deze statistieken.