Sequencing kan mutaties identificeren die verband houden met autisme, zelfs vóór de geboorte van een kind – vooral in gevallen waarin artsen problemen vermoeden, suggereren twee nieuwe studies.
In de studies hebben wetenschappers alleen foetaal DNA gesequenced wanneer echografieën atypische ontwikkeling van ledematen of andere organen aan het licht brachten, En ze gaven de families alleen de resultaten die deze problemen leken te verklaren
Maar er is een reëel risico dat anderen de techniek gebruiken om te testen op mutaties in elke foetus en om alle resultaten aan de ouders door te geven, zonder goed toezicht, zegt Ronald Wapner, hoogleraar verloskunde en gynaecologie aan het Columbia Institute for Genomic Medicine, die een van de studies leidde.
“Niet iedereen zou dit moeten doen; het zou in handen moeten zijn van mensen die expertise hebben,” zegt hij.
Andere soorten analyses detecteren al mutaties in een foetus: Sommige detecteren grote DNA-segmenten die tussen chromosomen worden verwisseld, en andere kunnen ontbrekende of dubbele kopieën van DNA-fragmenten detecteren.
De nieuwe studies behoren tot de eerste die scannen op mutaties in het hele foetale exoom – in wezen de verzameling genen in een genoom.
Het veld is beladen met ethische vragen, waaronder de vraag of ouders op basis van de resultaten ervoor kunnen kiezen om een zwangerschap te beëindigen. Maar de onderzoekers merken op dat de meeste van de gevonden mutaties ernstige gezondheidsrisico’s met zich meebrengen, die bij de geboorte of in de baarmoeder kunnen worden behandeld.
“Ik denk dat veel mensen de misvatting hebben dat deze tests worden gedaan om te beslissen of een zwangerschap al dan niet moet worden beëindigd,” zegt Christa Lese Martin, directeur van het Autism and Developmental Medicine Institute van Geisinger in Lewisburg, Pennsylvania, die niet bij de studies betrokken was. “Voor mij is het geven van informatie aan de families en artsen, zodat ze kunnen plannen voor de hele zwangerschap, de geboorte, en de behoeften van het gezin en de baby het beste kunnen identificeren.”
Significant resultaat:
Wapner’s team onderzocht 234 foetussen met afwijkingen die op een echografie konden worden vastgesteld, zoals verkorte ledematen, overtollig hersenvocht of een misvormde nier. Standaard genetische tests hadden geen verklaring geboden voor de echobevindingen.
In de meeste gevallen sequenceerden de onderzoekers de foetale genomen uit cellen in het vruchtwater, navelstrengbloed, of placenta; in andere gevallen verzamelden ze DNA na de geboorte. In 24 gevallen vonden ze een mutatie die de echoafwijking verklaarde.
In de tweede studie rekruteerden onderzoekers 610 zwangere vrouwen uit 34 klinieken in het Verenigd Koninkrijk. Ze volgorden 1.628 genen die in verband worden gebracht met ontwikkelingsachterstand en ontdekten mutaties die verband hielden met echografische bevindingen bij 52 foetussen. Ze meldden deze resultaten pas na de geboorte aan de ouders.
Totaal identificeerden de twee studies, die beide in februari in TheLancet verschenen, mutaties bij 15 foetussen in een van negen autismegenen, waaronder TSC2, ANKRD11, en SCN2A. Zij brachten ook nieuwe verbanden aan het licht tussen deze genen en anatomische problemen. Wapner’s team vond bijvoorbeeld een bekende schadelijke mutatie in SCN2A in een foetus die overtollig hersenvocht had, een link die al eens eerder was gemeld.
De twee studies keken naar alle vrouwen die in een bepaalde periode een kliniek bezochten. Samen impliceren ze dat sequencing in ongeveer 10 procent van de gevallen een genetische oorzaak voor echo-afwijkingen kan identificeren.
De resultaten suggereren dat prenatale sequencing in de kliniek zou moeten worden gebruikt, zegt Michael Talkowski, universitair hoofddocent neurologie aan de Harvard University, die niet bij de studies betrokken was. Eerdere studies van prenatale sequencing waren “willekeurig en niet consistent gedaan”, zegt hij, terwijl de nieuwe studies een meer betrouwbare benchmark bieden. Talkowski werkt aan het sequencen van het volledige foetale genoom, wat betere resultaten kan opleveren, maar dat werk is voorlopig.
Drijvend DNA:
Het extraheren van foetale cellen brengt een klein risico op een miskraam met zich mee. Een derde studie beschrijft een minder invasieve benadering – het sequencen van het foetale DNA dat in het bloed van de moeder drijft.
Met behulp van dit “celvrije” DNA hebben onderzoekers 30 genen gesequeneerd die in verband worden gebracht met ernstige aandoeningen zoals het Noonan-syndroom, dat verwant is aan autisme; 14 van de genen hebben banden met autisme. Sommige problemen die verband houden met deze aandoeningen, zoals hartafwijkingen, kunnen voor of direct na de geboorte worden behandeld.
De onderzoekers identificeerden een mutatie in 32 van 422 foetussen; zes van de mutaties bevinden zich in een van de drie genen die verband houden met autisme. Ze hebben tot nu toe de aanwezigheid van de mutatie in 20 van deze gevallen na de geboorte bevestigd, rapporteerden ze in januari in Nature Medicine.
Deze test kan al in de negende week van de zwangerschap worden gedaan, voordat de meeste afwijkingen zichtbaar zijn op een echografie, wat de kans biedt op vroegtijdig ingrijpen, zegt Jinglan Zhang, die de studie leidde.
Technieken die celvrij DNA analyseren, detecteren betrouwbaar slechts drie chromosomale afwijkingen, zegt Martin; sequencing kan slechts enkele tientallen genen analyseren en kan ouders ontmoedigen om andere tests te proberen die meer informatieve resultaten zouden kunnen opleveren.
Het American College of Medical Genetics and Genomics heeft richtlijnen opgesteld voor het informeren van vrouwen over de beperkingen van celvrije tests. Volgens een studie in april houden bedrijven zich echter niet aan al deze richtlijnen.
Het artikel verscheen voor het eerst op Spectrum 10 april.
J. Lord et al., “Prenatale exome sequencing analyse bij foetale structurele afwijkingen gedetecteerd door echografie (PAGE): een cohortstudie,” Lancet, 393:747-57, 2019.
S. Petrovski et al., “Whole-exome sequencing in the evaluation of fetal structural anomalies: a prospective cohort study,” Lancet, 393:758-67, 2019.
J. Zhang et al., “Niet-invasieve prenatale sequencing voor meervoudige Mendeliaanse monogene aandoeningen met behulp van circulerend celvrij foetaal DNA,” Nat Med, 25:439-47, 2019.