Free Press

Discussie

Gebaseerd op onze gegevens, heeft een kind dat zich presenteert met infantiele nystagmus en geen andere neurologische tekenen of symptomen, veel meer kans op een oculair sensorische oorzaak van nystagmus dan een neurologische oorzaak. Echter, ondanks het feit dat het in verschillende groepen valt, zijn de etiologieën van infantiele nystagmus veel en gevarieerd (zie tabel 1), wat de diagnostische workup een uitdaging maakt. Het wordt het best beschreven aan patiënten en families als een proces waarin een logische stapsgewijze evaluatie zal worden uitgevoerd. Ondanks de beste inspanningen zal ongeveer 4% van de patiënten een onbekende oorzaak van infantiele nystagmus hebben, en nog eens 10% zal worden gegroepeerd als motorische nystagmus of idiopathisch, een diagnose van uitsluiting die niettemin een goede prognose heeft voor stabiel, bijna normaal zicht.

Kinderoogheelkundigen en specialisten op het gebied van genetische oogziekten hebben er alle belang bij een algoritme te ontwikkelen voor de evaluatie van deze patiënten. De CEMAS classificatie van nystagmus (2), hoewel nuttig voor het categoriseren van de golfvormen van nystagmus, is niet nuttig gebleken voor het diagnosticeren van de etiologie. Omdat nystagmografie niet routinematig beschikbaar is in pediatrische oogheelkundige praktijken, en omdat de bruikbaarheid van dergelijke opnamen voor diagnose in een grote klinische steekproef niet zijn bestudeerd, zou dit een vruchtbaar gebied zijn voor verder onderzoek. Een studie die de nystagmus van albinisme patiënten en FRMD7-gerelateerde patiënten vergeleek vond dat, hoewel er groepsverschillen waren, de verschillen tussen individuen niet diagnostisch waren (25). In onze studiepopulatie vonden we in wezen hetzelfde verschijnsel (figuur 8). Zo was zwervende nystagmus oververtegenwoordigd in LCA, maar werd ook gevonden in vele andere aandoeningen. Terwijl de nystagmusgolfvorm momenteel voor de meeste practici niet nuttig is bij de diagnose, zijn vele andere huidige technologische en moleculair genetische middelen dat wel.

We hebben het nuttig gevonden om na te denken over de differentiële diagnose van infantiele nystagmus door deze eerst in 3 brede categorieën in te delen: Neurologische oorzaken, Visie/Oculair gerelateerde oorzaken, en Oculomotor/Oog Bewegingsstoornis oorzaken. Kortheidshalve verwijzen we naar deze groepen als de Neurologische, Oculaire en Motorische groepen. Het eerste scheidingspunt is gebaseerd op de geboorte- en familiegeschiedenis, groei en ontwikkeling van de patiënt. Als er geen relevante familieanamnese is, en er zijn tekenen van neurologische problemen, is een MRI van de hersenen het eerste onderzoek. Als er geen relevante familieanamnese is en er GEEN neurologische verschijnselen zijn, worden de bevindingen van een volledig pediatrisch oogonderzoek gebruikt om aanvullende tests te verrichten, waarbij de meest waarschijnlijke tests het eerst worden besteld. Is het gezichtsvermogen zeer slecht en gaat het gepaard met hoge hypermetropie? Dit past het best bij LCA en moleculair genetisch onderzoek zou het eerst worden aangevraagd. Zijn er iris transilluminatie defecten? Macula OCT kan worden verkregen, of als het kind te jong is, kan een moleculaire genetische test op albinisme worden overwogen, vooral als het kind gemakkelijk blauwe plekken of bloedingen heeft, en/of als de familie de informatie zou gebruiken voor gezinsplanning. Hand-held OCT is vooral nuttig bij jonge kinderen, bij wie het kan worden uitgevoerd terwijl ze wakker zijn (28), of bij peuters kan het worden uitgevoerd onder verdoving. Is de pupil ectopisch of ovaal? Een PAX6 test moet worden overwogen. Als er geen duidelijke bevindingen zijn om het onderzoek te sturen, is ERG vaak de beste eerste test. Deze test kan de oorzaken grofweg verdelen in genetische retinale dystrofieën versus alle andere (neurologisch, anatomisch, motorisch).

Asymmetrische VEP is gerapporteerd als een specifiek kenmerk van albinisme. Dit is te wijten aan een afwijkende optisch chiasme kruising van vezels die leidt tot een grotere potentiaal in de contralaterale visuele cortex. De asymmetrie tussen de potentialen varieert zowel per leeftijd als per patiënt (29). In het moleculaire tijdperk hebben wij vastgesteld dat de VEP veel moeilijker te interpreteren is dan andere beschikbare tests. Om die reden hebben wij de VEP niet opgenomen in ons algoritme, maar sommige artsen die zeer ervaren zijn in het gebruik ervan bij albinisme patiënten kunnen ervoor kiezen om het op te nemen in hun persoonlijke work-up voor infantiele nystagmus patiënten. Figuur 9 geeft een mogelijk algoritme weer, dat een modificatie is van een stroomdiagram dat is ingediend bij de American Academy of Ophthalmology Knights Templar Pediatric Ophthalmology Education Site(www.aao.org).

De eerste stap is altijd een volledig pediatrisch oogonderzoek inclusief cycloplegische refractie met verdenking op, en gebruik van technieken die nodig zijn om, zeer hoge refractiefouten op te sporen. Zeer hoge refractieafwijkingen alleen al kunnen nystagmus veroorzaken (in het algemeen groter dan -15D myopie of +10D hyperopie) en kunnen gemakkelijk worden gemist bij een kieskeurige zuigeling zonder zeer zorgvuldige cycloplegische retinoscopie. Als de retinoscopie reflex plano lijkt te zijn, d.w.z. geen beweging met de gebruikelijke werkafstand offset, moeten hoge plus en hoge min lenzen (-10, +10 etc.) worden gebruikt om te beoordelen of een van deze de reflex in beweging krijgt, wat duidt op een extreem hoge refractieafwijking.

Nystagmus van elk type en in elke richting kan worden doorverwezen naar pediatrische oogartsen en specialisten op het gebied van genetische oogziekten. Twee patiënten in onze serie hadden een glinsterende, asymmetrische, fijne nystagmus die typisch is voor spasmus nutans. Spasmus nutans wordt gedefinieerd als een op zichzelf staande goedaardige nystagmus van de kinderleeftijd, waarvan vaak gedacht wordt dat deze verband houdt met neurologische onvolwassenheid. Dit type nystagmus kan ook voorkomen bij infantiele hersentumoren, zodat artsen zich terdege bewust zijn van het risico een laesie te missen die op MRI kan worden gezien. Maar hoewel dit patroon van nystagmus typisch is voor spasmus nutans, of, nog onheilspellender, diencephalic of optic chiasm tumoren, is het niet specifiek voor deze aandoeningen. Indien de MRI negatief is, moet verder onderzoek worden verricht. Verschillende patiënten in onze serie hadden een vertraging van jaren tussen het verkrijgen van een negatieve MRI-scan en het ontvangen van een volledige oogheelkundige workup. Interessant is dat de twee patiënten met een initiële diagnose van spasmus nutans in onze serie beiden een electronegatief ERG hadden met een uiteindelijke diagnose van CSNB door CACNA1F bij de ene patiënt en TRPM1 bij de andere. Geen van deze patiënten klaagde over nachtblindheid en bij beiden verminderde de nystagmus in de loop van de tijd, hoewel deze in de vroege adolescentie nog steeds aanwezig was. Het is bekend dat de nystagmus bij sommige CSNB patiënten verdwijnt. Er zijn veel meldingen in de literatuur van spasmus nutans-achtige nystagmus die veroorzaakt wordt door netvlies dystrofieën (30,31), en zelfs een uitstekend artikel getiteld, “Electroretinography is necessary for spasmas nutans workup” vanwege deze diagnoses (32). Toch is het mogelijk dat veel spasmus nutans patiënten nooit een volledig onderzoek ondergaan als hun gezichtsvermogen bijna normaal is en de nystagmus oplost, en omdat veel CSNB patiënten zeer proteïsche manifestaties van hun genetische mutaties hebben, is het mogelijk dat veel meer patiënten met “spasmus nutans” CSNB hebben dan we weten.

Deze gevallen tonen aan dat een normale of negatieve MRI bij een kind met nystagmus nooit de laatste stap mag zijn-ophthalmologische workup moet volgen op een negatieve MRI. Op dezelfde manier, als een oftalmologisch onderzoek wordt uitgevoerd en er is een oculaire diagnose, als er veranderingen zijn, of als de diagnose niet past bij het klinische beeld, moet nog steeds een MRI worden uitgevoerd. Wij hebben een patiënt gezien met een klassieke negatieve golf ERG en nystagmus en een gezichtsscherpte die overeenkwam met CSNB die later zijn gezichtsvermogen begon te verliezen. Een MRI toonde een middellijn hersentumor. Hoewel ongebruikelijk, zullen sommige patiënten twee aandoeningen hebben. Klinisch inzicht speelt een belangrijke rol in de workup van deze complexe patiënten.

Voorzichtig spleetlamp onderzoek moet worden gedaan om de iriden te onderzoeken op transilluminatie, die kan worden gezien bij albinisme, aniridie, en PAX6 ziekte zonder volledige aniridie, die alle geassocieerd zijn met foveale hypoplasie en nystagmus. PAX6 ziekte kan zich presenteren met volledige aniridie of met cataract, ellipsoïde iris of andere milde iris anomalieën (33,34). Waardenburg syndroom patiënten kunnen ook iris transilluminatie hebben en kunnen mogelijk ook foveale hypoplasie en nystagmus hebben; één patiënt in onze foveale dysplasie categorie heeft Waardenburg syndroom met een MITF mutatie, en foveale hypoplasie. Er is een verslag in de literatuur van een Waardenburg patiënt met MITF mutatie en nystagmus die de auteurs toeschrijven aan digene overerving met een OCA1 mutatie (35), maar het is waarschijnlijker dat het Waardenburg syndroom alleen geassocieerd kan zijn met foveale hypoplasie en nystagmus omdat MITF in de pigmentatie cascade zit. Meer studie hierover is nodig. Een aandoening genaamd FHONDA is gemeld, dat is foveale hypoplasie zonder verminderde pigmentatie (36,37). Wij hebben het gen voor FHONDA opgenomen in ons albinisme genenpanel. Spleetlamp foto’s die specifiek zijn genomen om iris transilluminatie vast te leggen kunnen afwijkingen aantonen die niet zichtbaar waren bij de spleetlamp bij een jong, bewegend kind. Lisch knobbeltjes of andere afwijkingen van de iris kunnen aanwijzingen geven voor tumoren en syndromen die geassocieerd zijn met nystagmus, zoals neurofibromatose. Een ander belangrijk onderdeel van het spleetlamponderzoek is het bekijken van het voorste glasvocht onder hoge vergroting en het beoordelen van de aan- of afwezigheid van cellen. Vitritis kan een primaire immuunaandoening zijn, of kan secundair zijn aan sommige, maar niet alle, netvliesdegeneraties bij kinderen (38).

De ontdekking van FRMD7 als een “motorisch” nystagmus-gen is fascinerend en de functie van dit gen en eiwit zou de weg moeten vrijmaken voor een beter begrip van de mechanismen achter nystagmus en van behandelingsdoelen (39). Evenzo, terwijl het syndroom van Down al lang bekend is als een predispositie voor nystagmus, zijn pas onlangs de oculaire of neurologische afwijkingen die verantwoordelijk zijn voor nystagmus bij trisomie 21 patiënten bestudeerd en gerapporteerd (40).

In onze studie zoals in andere studies van infantiele nystagmus, zijn er meer getroffen mannen dan vrouwen. Dit vertegenwoordigt waarschijnlijk het belang van X-gekoppelde aandoeningen zoals XL Albinisme, XL FEVR, XLRP en FRMD7.

Fundusonderzoek is van vitaal belang en vormt vaak de sleutel tot de diagnose. Net als bij spleetlamponderzoek kan het, als een kind niet volledig kan meewerken, gemakkelijker zijn om een snelle fundusfoto te maken dan om een volledige blik te werpen met de indirecte oftalmoscoop. Het netvlies moet worden onderzocht op de bot-picule-achtige pigmentatie in de periferie die bij verschillende vormen van retinitis pigmentosa wordt gezien (dit is echter meestal niet aanwezig op jonge leeftijd, ook al zal het zich in de loop van de tijd ontwikkelen), nummulair pigment, of vernauwde arteriolen. De macula moet worden onderzocht op pigmentveranderingen, en de fovea op afstomping, of op afwezigheid zoals wordt gezien bij foveale hypoplasie. In de ernstigste vorm kunnen bloedvaten direct over het gebied lopen dat de fovea zou moeten zijn. OCT heeft ons vermogen om twee oorzaken van nystagmus te diagnosticeren revolutionair verbeterd: foveale hypoplasie en cystoïd maculair oedeem (CME). Foveale hypoplasie kan gezien worden bij verschillende aandoeningen en is zeer vaak geassocieerd met nystagmus. CME is veel minder vaak een oorzaak van nystagmus, maar als het ernstig is en van een vroeg begin, zoals wordt gezien in sommige gevallen van Usher Type 1, of als het geen echte CME is, maar de foveale cysten die worden gezien in Juveniele X-gebonden retinoschisis met een ernstig vroeg begin, kan nystagmus aanwezig zijn.

Het is duidelijk dat patiënten met een abnormaal netvlies onderzoek een ERG, OCT of genetisch onderzoek voor netvliesaandoeningen moeten ondergaan. De andere groep patiënten die dit onderzoek nodig hebben, zijn paradoxaal genoeg de patiënten met een volledig normaal uitziend netvlies. Veel vormen van LCA, neuronale ceroïde lipofuscinose, CSNB, achromatopsie en andere aandoeningen hebben op jonge leeftijd geen retinale tekenen op de fundoscopie.

Optische zenuwhypoplasie komt vrij vaak voor. Het is gevonden om vaker voor te komen bij de nakomelingen van zeer jonge moeders met hun eerste zwangerschap (41). Als het mild en subtiel is, kan optische zenuw OCT nuttig zijn om de grootte van de schijf en de dikte van de retinale zenuwvezellaag te bevestigen. Als het vermoeden bestaat, moet een MRI van de hersenen worden gemaakt om de hypofyse en het septum pellucidum te beoordelen. Als de zenuwen bleek zijn, kan er een pre- of peri-nataal letsel zijn geweest dat optische atrofie heeft veroorzaakt, hetgeen met MRI kan worden bevestigd. Dit kan ook in verband worden gebracht met extreem vroeggeboorte.

Er moet een zorgvuldige familieanamnese worden afgenomen, waarbij vooral moet worden gevraagd naar familieleden met slechtziendheid die neurologische verschijnselen, nierziekte of andere geassocieerde bevindingen hebben ontwikkeld. De voorgeschiedenis van de patiënt is ook belangrijk, zelfs als deze nog heel jong is. Vroeggeboorte, vooral extreme vroeggeboorte van 28 weken zwangerschapsduur of minder, kan in verband worden gebracht met retinopathie, afwijkingen van de fovea en macula, en neurologische verschijnselen. Verscheidene kinderen met zeer vroeggeboorte zijn in onze serie verspreid tussen de foveale dysplasie, neurologische en multifactoriële categorieën, waaruit blijkt hoe complex de etiologie kan zijn.

Groeigrafieken voor lengte, gewicht, en hoofdomtrek moeten worden verkregen van de huisarts, evenals de leeftijden waarop kinderen mijlpalen in hun ontwikkeling hebben bereikt. Kijk hoe het kind door de kamer loopt, naar speelgoed reikt, zonder hulp zit. Elke afwijking in deze neurologische parameters zou het nut van een MRI-scan moeten suggereren.

De bevindingen bij het pediatrisch oogonderzoek en de voorgeschiedenis zouden de volgende stap in de workup moeten sturen. Als er oogzenuwafwijkingen zijn, kan een MRI-scan de aangewezen eerste stap zijn. Patiënten met albinisme en met PAX6 verwante aandoeningen hebben echter vaak kleine, grijze of afwijkende oogzenuwen. Om hen een onnodige MRI te besparen, moet worden gezocht naar iris trans illuminatie en naar foveale hypoplasie. Hand held OCT is nu beschikbaar en hoewel het moeilijk te verkrijgen is bij een wakker kind, kan het onder narcose sneller worden gedaan dan een MRI. Een andere mogelijkheid is genetische testen op albinisme of PAX6 te overwegen als er tekenen zijn dat de iris en fovea niet normaal zijn, maar definitieve spleetlamp en OCT niet kunnen worden verkregen. In deze gevallen, als 2 duidelijke ziekteveroorzakende mutaties worden gevonden in een bekend albinismegen, of één duidelijke mutatie wordt gevonden in PAX6, kan verder onderzoek overbodig zijn.

Bij een zuigeling met nystagmus, vooral als hij zwerft met zeer slecht zicht en geen andere oogafwijkingen heeft, is de meest waarschijnlijke diagnose Leber Congenitale Amaurosis. Een niet opneembaar electroretinogram kan de diagnose van deze categorie stellen, maar het kan niet aangeven welk van de 19 bekende genen de oorzaak is. Er zijn succesvolle klinische trials geweest van subretinale genvervanging voor één type LCA, RPE65-geassocieerd, en patiënten met mutaties in dit gen kunnen baat hebben bij behandeling (42,43,44). Bovendien is het mogelijk voor ouders om in vitro fertilisatie (IVF) te doen met pre-implantatie genetische testen voor toekomstige kinderen als zij de mutaties in hun aangedane kind kennen. Omdat genetische testen voor LCA nu standaard en commercieel beschikbaar zijn, is een moleculair genetische diagnose de meest accurate voor deze kinderen. Bovendien is ERG bij een wakker kind een uitdaging voor zowel ouder als kind (en degene die de ERG uitvoert), terwijl het doen van ERG onder narcose risico’s van narcose met zich meebrengt. Als de genetische test geen diagnostisch resultaat oplevert, wordt in het algoritme teruggegrepen naar het ERG omdat dit een verrassing kan opleveren, zoals een patroon dat meer wijst op CSNB of achromatopsie dan op LCA, wat als leidraad kan dienen voor verder genetisch onderzoek. Er zijn waarschijnlijk meer dan de 19 bekende genen voor LCA, aangezien bij sommige typische patiënten nog steeds geen mutaties zijn gevonden; deze patiënten kan inschrijving in een onderzoeksprotocol worden aangeboden dat is ontworpen om deze onbekende genen te vinden.

Een ander voordeel van moleculair genetisch onderzoek bij kinderen met een klinische diagnose van LCA, hetzij vóór of na ERG, is de prognose voor nierfalen. Senior-Loken syndroom, of nefronophthisis in de setting van netvliesdegeneratie, was vroeger een black box zonder enige manier om te weten welke LCA-patiënten risico liepen. We weten nu dat mutaties in de NPHP-genen LCA alleen, LCA met nierfalen, of nierfalen met later ontstane retinitis pigmentosa kunnen veroorzaken (45,46). Door deze patiënten vroeg te identificeren, kunnen ze naar nierverleners worden gebracht voordat nierfalen optreedt.

In onze serie bleek MRI, zelfs wanneer het de juiste eerste test was, soms niet de meest nuttige eerste test te zijn. Vier kinderen uit twee niet-verwante families presenteerden zich met nystagmus, ataxisch lopen, ontwikkelingsachterstand en vertraagde spraak aan hun huisartsen. Deze kinderen ondergingen MRI scans die normaal werden bevonden. Enkele jaren later werden zij doorverwezen voor genetische oogziekten evaluatie en ERG werd uitgevoerd voor de indicatie van nystagmus en nachtblindheid. De electroretinogrammen waren opmerkelijk abnormaal. Dit gecombineerd met hun andere symptomen en tekens plaatste Joubert syndroom in de differentiële diagnose, en retinaal exoom sequencing panel onthulde 2 mutaties in een gen waarvan bekend is dat het Joubert syndroom veroorzaakt in elke familie. Nadat deze ERG en moleculair genetische diagnoses waren gesteld, vroegen we om de scans opnieuw te laten lezen en bij één kind van elk gezin werd een “melktand” teken waargenomen. Dit is weer een voorbeeld van waarom kinderen met infantiele nystagmus een volledige pediatrische oog evaluatie verdienen op jonge leeftijd, met een volledige workup, zelfs als neurologische tekenen ook aanwezig zijn.

Een zwak punt van onze studie is dat patiënten met een neurologische oorzaak voor infantiele nystagmus gemist kunnen zijn omdat deze patiënten werden doorverwezen naar pediatrische oogheelkunde of genetische oogziekten diensten. Er kunnen andere patiënten zijn die zich elders presenteren met alleen nystagmus, een MRI laten maken waarbij een diagnostische afwijking wordt gevonden voor hun nystagmus, en nooit worden doorverwezen. Dit is mogelijk en het zou interessant zijn een studie te verrichten naar de diagnoses van infantiele nystagmus bij kinderen die zich bij andere soorten artsen melden om een vergelijking te kunnen maken. Het zou echter noodzakelijk zijn alleen patiënten op te nemen met een volledige workup. Hoe meer patiënten zonder volledig onderzoek in een serie, hoe hoger het percentage van de “motorische” of idiopathische categorie. Bijvoorbeeld, een studie van 62 patiënten met nystagmus aan een school voor blinden in Zweden vond dat ongeveer 43 een duidelijke onderliggende aandoening hadden, en van 19 met geïsoleerde “congenitale nystagmus” als hun enige diagnose; na werkup hadden 2 albinisme, 4 blijkbaar geïsoleerde foveale hypoplasie, 3 achromatopsie, 1 staafkegeldystrofie, en 1 hoge myopie (47). In een artikel van Fu et al. (3) werd de gezichtsscherpte bij 214 patiënten met Infantiel Nystagmus Syndroom beoordeeld. Er werd geconcludeerd dat de gezichtsscherpte gecorreleerd was met de onderliggende etiologie van de nystagmus, die uit de dossiers naar voren kwam als zijnde Idiopathische INS in 84, albinisme in 71, ONH in 23, congenitale retinale aandoening 36 (inclusief achromatopsie/blauwe kegel monochromie in 13), LCA in 8, kegelstaaf of kegel degeneratie in 9. Foveale hypoplasie werd gediagnosticeerd in 6. In een reeks die in omvang vergelijkbaar is met de onze, was de meest voorkomende diagnose dus idiopathisch, vergelijkbaar met onze “motorische” classificatie. Congenitale Idiopathische Nystagmus (CIN), gelijkwaardig aan onze “motorische nystagmus” en Idiopathische Infantiele Nystagmus, kan worden overgeërfd als een autosomaal dominante, recessieve of X-gekoppelde aandoening, maar omdat het enige gen dat tot nu toe bekend is FRMD7 is, moet het nog steeds een diagnose van exclusie zijn voor de meeste patiënten (48). Zonder een standaard workup, kan men echter niet zeker zijn hoeveel van de patiënten in deze categorie een andere, meer specifieke, diagnose hebben.

Veel patiënten in onze serie met een onderliggende neurologische diagnose werden eerst gezien door neurologen, werden gediagnosticeerd met MRI, en werden vervolgens doorverwezen voor pediatrische oog evaluatie vanwege het begrip dat nystagmus hun visie zou kunnen beïnvloeden, of een teken zou kunnen zijn van visie problemen naast de primaire oorzaak van de nystagmus. Ondanks dit verwijzingspatroon had slechts 2% van de patiënten in deze serie nystagmus door een zuiver neurologische oorzaak.