Discussie
Dit is de grootste onafhankelijke studie om de incidentie van hoest te vergelijken met gevestigde ACEI’s en de ARA losartan. De patiënten werden behandeld in de ‘alledaagse’ huisartsenpraktijk. Predisponerende factoren voor ACEI hoest zijn leeftijd, geslacht (vrouwen), gelijktijdige medicatie, duur van de therapie, rookstatus, pulmonale dysfunctie en virale respiratoire infectie. Het begin van ACEI-hoest wordt in 90% van de gevallen gemeld in de eerste 8 weken van de behandeling en verdwijnt in het algemeen binnen 1 week na het staken van de behandeling. Daarom werd besloten dat meldingen van hoest die na 7 dagen (om mogelijke ‘carry-over’-symptomen van onmiddellijke overschakeling op ACEI-behandeling uit te sluiten) en binnen 60 dagen optrad, het meest waarschijnlijk gevallen omvatten die aan de studiegeneesmiddelen te wijten waren. Bij analyse van de eerste meldingen tijdens de dagen 8 tot 60 kwam hoest significant vaker voor bij alle drie ACEI’s in vergelijking met losartan. Deze gegevens, samen met de follow-up gegevens voor patiënten die losartan stopten wegens hoest, suggereren sterk dat de meerderheid van de meldingen van hoest met losartan te wijten waren aan een ‘carry-over’ effect van vorige ACEI therapie.
Bij 1.400-18 (9,8%) van het losartan cohort werd ACEI hoest gemeld met de indicatie voor voorschrijven. Dit is een onderschatting van de werkelijke prevalentie omdat huisartsen niet specifiek gevraagd werden om ACEI-intolerantie te melden. Bij slechts 6,6% van deze patiënten trad hoest bij losartan op. De grote meerderheid van de patiënten (93,4%) met bekende ACEI hoest ontwikkelden dus geen hoest met losartan.
Deze studie toont een probleem aan dat zich voordoet in sequentiële observationele cohortstudies waarbij geneesmiddelen in een gelijkaardige klasse bij voorkeur worden voorgeschreven aan patiënten die bijwerkingen hebben ondervonden met eerdere geneesmiddelen, het zogenaamde ‘channeling’. Het is vaak moeilijk om de mate waarin channeling studies beïnvloedt te kwantificeren, maar in deze studie weten we dat 86% van de patiënten die stopten met losartan wegens hoest en bij wie vragenlijsten waren ingevuld, eerder hoest hadden ervaren met ACEI’s. De novo hoest kwam voor met losartan (13 van de gevallen van hoest die resulteerde in het stopzetten van de therapie) maar meldingen waren zeldzaam. 43% van de patiënten die hoest rapporteerden tijdens de behandeling met losartan stopten met het geneesmiddel om deze reden. Als de hoest bij deze patiënten te wijten was aan een “carry-over” effect van de vorige ACEI-behandeling, kunnen de symptomen uiteindelijk verdwenen zijn bij verder gebruik van losartan. In dergelijke gevallen zou een nieuwe behandeling met het geneesmiddel na een uitwasperiode zinvol kunnen zijn.
Het aantal meldingen van hoest bij enalapril was veel lager dan bij lisinopril en perindopril, maar er is geen specifieke reden waarom de incidentie van hoest zou toenemen met elke opeenvolgende ACEI. Brede erkenning van hoest als bijwerking van ACEI’s aan het eind van de jaren tachtig kan van invloed zijn geweest op de rapportage in de twee studies (lisinopril en perindopril) die na die tijd zijn uitgevoerd. Dit kan een voorbeeld zijn van publiciteitsbias die de meldingsgraad beïnvloedt. Patiënten kunnen bij voorkeur eerst een oudere ACEI voorgeschreven krijgen en vervolgens op een nieuwer middel overstappen als zij hoest ontwikkelen. Dit kan ook een verklaring zijn voor de toename van hoest bij de nieuwere middelen.
Piekmelding van hoest trad op met tussenpozen van twee weken en één maand voor alle vier de geneesmiddelen, wat de data van invoering in het medisch dossier door huisartsen weerspiegelt (datum van beoordeling van de patiënt) in plaats van de werkelijke data van het begin van de symptomen. Een dergelijk effect kan nog sterker zijn bij geautomatiseerde huisartsendatabases die een automatische ‘standaarddatum’ hebben (datum van invoer) voor gebruiksgemak bij het invoeren van consultgegevens. Piekrapportage van symptomen zal waarschijnlijk de resultaten van tijd-fase-analyse beïnvloeden voor observatieperiodes van minder dan 1 maand. We vergeleken meldingen van hoest tussen 8 en 60 dagen met alle vier de geneesmiddelen. Een eventuele vertekening van de rapportage zou alle geneesmiddelen op dezelfde manier hebben beïnvloed en zou de vergelijking niet mogen hebben beïnvloed.
Dit is een groot onafhankelijk uitgevoerd onderzoek dat de incidentie van hoest vergelijkt met drie gevestigde ACE-remmers en de ARA losartan, gebruikt in de algemene praktijk. Het merendeel van de meldingen van hoest in verband met losartan kan worden verklaard als een gevolg van een “carry-over”-effect. Na het minimaliseren van “carry-over” door meldingen van hoest tijdens de eerste zeven dagen van de behandeling uit te sluiten, was de incidentie van hoest met losartan significant lager dan met de ACEI’s tijdens de eerste 60 dagen van de behandeling. De meerderheid van de patiënten die ACEI’s niet verdroegen omwille van hoest, meldden geen hoest met losartan. Het belang van “carry-over” en andere verwarrende factoren geassocieerd met sequentiële observationele cohortstudies worden besproken.