H&O Wat is de definitie van rechtszijdige versus linkszijdige darmkanker?
AV In de analyse van de Cancer and Leukemia Group B (CALGB)/SWOG 80405 trial die we hebben gepresenteerd op de 2016 jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Clinical Oncology (ASCO), hebben we rechtszijdige darmkanker gedefinieerd als kanker van het cecum en het opgaande colon tot aan de leverflexuur. Linkszijdige darmkanker omvat kanker van de buiging van de milt en kanker in gebieden distaal van de buiging van de milt, inclusief het rectum. De transversale colon verbindt de linker- en de rechterkant en is gemiddeld aanzienlijk korter dan de rechter- en de linkerkant. Er komen daar minder gevallen van kanker voor en voor de duidelijkheid hebben wij patiënten met kanker van de dikke darm in onze analyse buiten beschouwing gelaten. In feite veranderde de toevoeging van deze gevallen aan de linker- of de rechterkant onze resultaten niet.
H&O Wat zijn de onderscheidende kenmerken van rechts- versus linkszijdige tumoren?
AV Als we er embryologisch over nadenken, ontstaat de rechterkant van de dikke darm uit de middendarm, en de linkerkant uit de achterdarm. De dikke darm is samengesteld uit delen van beide structuren. Men denkt dat meer van de dikke darm uit de middendarm komt dan uit de achterdarm, hoewel dit nogal varieert.
Wij hebben pas onlangs, in de afgelopen 5 tot 10 jaar, vastgesteld dat de delen van de dikke darm die uit de middendarm en de achterdarm afkomstig zijn, verschillend zijn. Zo hebben wij bijvoorbeeld geconstateerd dat vlakke poliepen vaker aan de rechterzijde voorkomen dan aan de linkerzijde. Deze verschillen van de tuin-variëteit poliepen die typisch aanleiding geven tot kanker.
Rechterzijde tumoren hebben meer kans zich te ontwikkelen bij patiënten die een genetische predispositie voor colorectale kanker hebben, met inbegrip van degenen met Lynch syndroom of microsatelliet instabiliteit. Bovendien hebben tumoren met BRAF-mutaties, die een slecht prognostisch teken zijn bij colorectale kanker, ook meer kans om aan de rechterkant voor te komen.
Een ander verschil tussen rechts- en linkszijdige kankers is dat rechtszijdige darmkankers de neiging hebben om veel later te worden gediagnosticeerd dan linkszijdige darmkankers. Deze klinische observatie weerspiegelt de tendens dat rechtszijdige darmkankers pas symptomen geven wanneer ze relatief ver gevorderd zijn. Aan de rechterkant van de dikke darm is de ontlasting vloeibaar en de blindedarm is groot en breed, zodat de darmsymptomen die typisch de aanwezigheid van dikke darmkanker aankondigen – zoals pijn, krampen of verstopping – pas optreden wanneer zich een uitgebreide massa heeft gevormd, soms na vele jaren.
H&O Welke verschillen in genexpressieprofielen zijn er gevonden?
AV We beginnen nu pas de moleculaire verschillen tussen de tumoren aan beide kanten te onderzoeken en te sorteren. Verschillende groepen zijn met hun eigen versie van de moleculaire subtypes gekomen. Guinney en collega’s publiceerden de leidende studie hierover in 2015 in Nature Medicine. Door te kijken naar verschillende expressie arrays, kwamen ze met 4 goed gedefinieerde subtypes (sommige groepen hebben 5 subtypes gedefinieerd) die de manieren weerspiegelen waarop colorectale kanker zich biologisch gedraagt. Deze types zijn niet willekeurig over de dikke darm verdeeld; zij hebben de neiging zich aan de ene of de andere kant te bevinden. Uiteindelijk is de zijde van de tumor niet van belang, omdat de zijde van de tumor slechts een surrogaat is voor de soorten tumoren die de neiging hebben aan die zijde voor te komen.
H&O Welke studies hebben gekeken naar de prognostische of voorspellende waarde van de zijde van de tumor?
AV Voor zover ik weet, was de eerste studie waarin verschillen in uitkomst werden gevonden een Eastern Cooperative Oncology Group/CALGB-studie van O’Dwyer en collega’s, die in 2001 verscheen in het Journal of Clinical Oncology. In totaal werden 1120 patiënten met uitgezaaide colorectale kanker willekeurig toegewezen aan 1 van de 5 groepen. De onderzoekers stelden vast dat de overleving 15,8 maanden bedroeg bij de patiënten met linkszijdige primaire tumoren en 10,9 maanden bij die met rechtszijdige tumoren, een verschil van ongeveer 5 maanden. Was dat omdat de behandeling beter werkte bij de patiënten met linkszijdige tumoren, of hadden deze patiënten een betere onderliggende prognose? De studie kon die vraag niet beantwoorden.
In de CALGB/SWOG 80405 trial die wij analyseerden, toonden we aan dat tumorzijdigheid zowel prognostische als voorspellende waarde heeft bij metastatische colorectale kanker. Een van de voordelen van deze studie was dat de totale overleving (OS) en de progressievrije overleving (PFS) niet verschilden naargelang de patiënten bevacizumab (Avastin, Genentech) of cetuximab (Erbitux, Lilly) kregen naast chemotherapie met 5-fluorouracil (5-FU), leucovorin en oxaliplatin (FOLFOX) of met 5-FU, leucovorin en irinotecan (FOLFIRI). Wij vonden dat tumoren van de rechterzijde klinisch verschillend waren van tumoren van de linkerzijde. Onder patiënten met KRAS wild-type ziekte, waren OS en PFS beter in die met links-zijdige primaire tumoren. Bovendien waren de OS en PFS beter met bevacizumab dan met cetuximab bij patiënten met rechtszijdige primaire tumoren. Daarom kan bevacizumab een betere eerstelijnsbehandeling zijn voor patiënten met rechtszijdige primaire tumoren, ongeacht hun KRAS-status.
Tumorzijdigheid bood ook prognostische waarde in een studie die Tejpar en collega’s publiceerden in JAMA Oncology in 2016. Deze retrospectieve analyse van patiënten met RAS wild-type metastatische colorectale kanker uit CRYSTAL (Cetuximab Combined With Irinotecan in First-Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer) en FIRE-3 (FOLFIRI Plus Cetuximab Versus FOLFIRI Plus Bevacizumab as First-Line Treatment of KRAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer) vond dat degenen met linkszijdige kanker een betere prognose hadden, ongeacht de behandeling – hun OS, PFS, en objectieve respons waren allemaal beter. Uit de studie bleek ook dat patiënten met linkszijdige tumoren meer baat hadden bij eerstelijnsbehandeling met FOLFIRI plus cetuximab dan bij FOLFIRI alleen of FOLFIRI plus bevacizumab. Patiënten met rechtszijdige tumoren hadden slechts in beperkte mate baat bij deze standaardbehandelingen.
Deze studies uit Europa tonen consequent aan dat patiënten het veel beter doen met cetuximab dan met bevacizumab, terwijl ons werk hier in de Verenigde Staten geen superioriteit van cetuximab versus bevacizumab heeft aangetoond. Wij hebben geworsteld met het verklaren van dit verschil in resultaten.
Een verschil is dat ongeveer een derde van de populatie in onze studie – uit de Verenigde Staten en Canada – rechtszijdige kanker had, terwijl slechts 22% van die in de FIRE-3 populatie – uit Duitsland en Oostenrijk – rechtszijdige kanker had. Wij stelden de hypothese voorop dat de relatieve onevenwichtigheid in de zijde kan hebben geleid tot slechtere resultaten in de Amerikaanse studie bij patiënten die cetuximab kregen, vanwege het hogere percentage rechtszijdige tumoren in deze groep. Daarom hebben wij een modelstudie uitgevoerd waarin wij onze patiëntensteekproef hebben gewogen om dezelfde verdeling van links versus rechts weer te geven als in de FIRE-3 populatie. Wij stelden vast dat een deel van het verschil tussen de 2 studies toe te schrijven was aan de zijde van de tumor, maar niet volledig.
Een ander belangrijk punt bij deze 2 studies, en andere die vergelijkbaar zijn, is dat alleen behandeling in de eerste lijn verplicht was. Dit betekent dat het vrijwel onmogelijk is om de effecten van volgende behandelingen uit te sluiten, en dat een deel van de verschillen kan worden toegeschreven aan factoren zoals zorgpatronen.
Wat alle studies hebben aangetoond-CALGB/SWOG 80405, FIRE-3, en CRYSTAL-is dat endotheliale groeifactor receptor (EGFR) antilichamen gemiddeld geen zinvol voordeel bieden aan patiënten met kanker aan de rechterzijde, ongeacht de RAS-status. Geldt dit voor alle patiënten, of zijn er misschien patiënten die baat zouden kunnen hebben bij deze middelen? Bovendien, zijn deze gegevens over het eerstelijns gebruik van cetuximab van toepassing op het gebruik van cetuximab als tweedelijns middel?
Er zijn 2 studies die hebben gekeken naar hoe de zijde van de tumor van invloed kan zijn op hoe goed cetuximab werkt na eerstelijns behandeling. Een studie van Brulé en collega’s heranalyseerden gegevens van de National Cancer Institute of Canada (NCIC) Clinical Trials Group CO.17 (A Phase III Randomized Study of Cetuximab and Best Supportive Care Versus Best Supportive Care in Patients With Pretreated Metastatic Epidermal Growth Factor-Positive Colorectal Carcinoma) en concludeerden dat de locatie van de tumor in de dikke darm sterk voorspellend is voor PFS-voordeel van cetuximab-therapie bij refractaire metastatische colorectale kanker. Bij patiënten met colorectale kanker van het KRAS wild-type verbeterde cetuximab de PFS alleen bij patiënten met links-zijdige ziekte. Vergelijkbare resultaten werden gezien door Moretto en collega’s in een studie uit 2016 waarin single-agent anti-EGFR-antilichamen geen voordeel opleverden voor patiënten met rechtszijdige gemetastaseerde colorectale kanker zonder mutaties in RAS of BRAF.
H&O Hebben deze bevindingen nog aanvullende implicaties?
AV In theorie kunnen we misschien een aantal studieresultaten verklaren die we verwarrend vinden. Bijvoorbeeld, de nieuwe EPOC (Eloxatin Peri-Operative Chemotherapy) studie van Primrose en collega’s toonde aan dat patiënten met KRAS wild-type colorectale kanker die resectabele levermetastasen hadden, het slechter deden als zij een EGFR antilichaam plus chemotherapie kregen dan wanneer zij alleen chemotherapie kregen. Dit was een bevinding die onlogisch leek en niet strookte met de verwachtingen. Indien deze studie echter een groot percentage patiënten met rechtszijdige colorectale kanker had omvat, en ik heb onlangs vernomen dat dit niet het geval was, dan zou dit de resultaten kunnen verklaren. We hebben duidelijk tegen de verkeerde boom lopen blaffen als het op RAS aankomt. We dachten dat het over het algemeen het dominante oncogen was, maar aan de rechterkant is dat niet zo. Er is een hele nieuwe lijn van onderzoek die we nu moeten doen.
H&O Welk lopend onderzoek kijkt naar sidedness?
AV Onze groep heeft een moleculaire analyse ondernomen van patiënten met uitgezaaide colorectale kanker om te helpen verklaren wat er aan de hand is bij deze patiënten. Ons werk is vertraagd door het onverwachte overlijden van onze vriend en collega Daniel Sargent, die de belangrijkste biostatisticus was voor zoveel grote oncologie-onderzoeken, dus het kan zijn dat we de resultaten wel of niet klaar hebben om op de volgende ASCO-jaarvergadering te presenteren.
Disclosures
Dr Venook heeft onderzoeksfinanciering ontvangen van en gediend als adviseur voor Genentech, Roche, Merck Serono, en Bristol-Myers Squibb.
Suggested Readings
Brulé SY, Jonker DJ, Karapetis CS, et al. Location of colon cancer (right-sided versus left-sided) as a prognostic factor and a predictor of benefit from cetuximab in NCIC CO.17. Eur J Cancer. 2015;51(11):1405-1414.
Guinney J, Dienstmann R, Wang X, et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nat Med. 2015;21(11):1350-1356.
Moretto R, Cremolini C, Rossini D, et al. Locatie van primaire tumor en profijt van anti-epidermal growth factor receptor monoklonale antilichamen bij patiënten met RAS en BRAF wild-type metastatische colorectale kanker. Oncoloog. 2016;21(8):988-994.
O’Dwyer PJ, Manola J, Valone FH, et al. Fluorouracil modulation in colorectal cancer: lack of improvement with N-phosphonoacetyl-l-aspartic acid or oral leucovorin or interferon, but enhanced therapeutic index with weekly 24-hour infusion schedule-an Eastern Cooperative Oncology Group/Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol. 2001;19(9):2413-2421.
Primrose J, Falk S, Finch-Jones M, et al. Systemische chemotherapie met of zonder cetuximab bij patiënten met resectabele colorectale levermetastasen: de New EPOC gerandomiseerde gecontroleerde trial. Lancet Oncol. 2014;15(6):601-611.
Stintzing S, Modest DP, Rossius L, et al; FIRE-3 investigators. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab voor gemetastaseerde colorectale kanker (FIRE-3): een post-hoc analyse van tumordynamiek in de uiteindelijke RAS wild-type subgroep van deze gerandomiseerde open-label fase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17(10):1426-1434.
Tejpar S, Stintzing S, Ciardiello F, et al. Prognostic and predictive relevance of primary tumor location in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer: retrospective analyses of the CRYSTAL and FIRE-3 trials . JAMA Oncol. 2016. doi:10.1001/jamaoncol.2016.3797.
Venook AP, Niedzwiecki D, Innocenti F, et al. Impact van primaire (1º) tumorlocatie op algehele overleving (OS) en progressievrije overleving (PFS) bij patiënten (pts) met gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC): analyse van CALGB/SWOG 80405 (Alliance) . J Clin Oncol. 2016;34(15)(suppl).