Het krankzinnigengesticht van South Carolina werd in 1821 door de staatswet goedgekeurd en was het tweede staatsziekenhuis (na dat van Virginia) dat een dergelijke vergunning kreeg. Het oorspronkelijke gebouw, ontworpen door Robert Mills en voorzien van de nieuwste innovaties op het gebied van brandwerendheid en veiligheid van de patiënten, werd tussen 1822 en 1827 gebouwd. Het ziekenhuis was aanvankelijk alleen toegankelijk voor betalende patiënten, terwijl de kosten voor behoeftige patiënten in rekening werden gebracht bij de overheid van de regio waar zij vandaan kwamen. De toelating was voor het grootste deel beperkt tot blanken, hoewel sommige Afro-Amerikanen (waaronder slaven) werden toegelaten vóór 1848, toen hun toelating formeel werd toegestaan.
De faciliteiten van het ziekenhuis werden uitgebreid, deels door uitbreiding van het Mills gebouw, en deels door de bouw van nieuwe gebouwen op de campus. In 1892 opende het ziekenhuis een verpleegschool (die in 1950 werd gesloten), en in 1896 veranderde het zijn naam in het South Carolina State Hospital for the Insane. Toen de campus in 1910 vol was (en zoals bij veel van dit soort inrichtingen in het land, ondergefinancierd, onderbemand, en de patiënten niet goed verzorgd), werd er een tweede campus geopend voor Afro-Amerikanen ten noorden van Columbia. Eerst bekend als het Palmetto State Hospital en later als Crafts-Farrow Hospital, diende de campus vele jaren als een geriatrische zorgfaciliteit en huisvest nu meerdere afdelingen van het Department of Mental Health, waaronder Public Safety, Training and Research, Information Technology, Food Services, Print Shop, etc.
Aanhoudende problemen met het personeel, de financiering en de omstandigheden van de patiënten bleven bestaan in de 20e eeuw en de staat begon de geestelijke gezondheidszorg in 1920 over te brengen naar gemeenschapsomgevingen. Rechtszaken rond patiëntenzorg en financiering in de ziekenhuisvoorzieningen in de jaren ’80 resulteerden in een meer gerichte inspanning om de ziekenhuispopulatie te verminderen. In 1996 werden de twee campussen geconsolideerd, met 410 bedden. Gebouwen die niet langer voor patiëntenzorg werden gebruikt, herbergden een tijdlang kantoren van het State Department of Mental Health. Het historische Mills gebouw huisvestte het Department of Health & Environmental Control.
Hoewel het Department of Health en Environmental Control het Mills-Jarrett complex nog steeds bewonen, is de rest van de campus verkocht of in de verkoop aan een particuliere ontwikkelaar. Het ministerie van Geestelijke Gezondheid beëindigde zijn gebruik van de site in december 2015, toen het William S. Hall Children’s Institute naar een andere campus verhuisde. Op 12 september 2020 verwoestte een brand een deel van het centrale Babcock Building. Ontwikkelaars zijn echter nog steeds van plan om verder te gaan met de renovatie.