2 augustus 2016
Deze eerste, gedetailleerde kaart van de antilichaamproductie van het lichaam zou nieuwe behandelingsopties voor immuunaandoeningen kunnen suggereren.
Door Elizabeth Svoboda
Wanneer virussen en bacteriën het lichaam binnendringen, vecht het immuunsysteem terug. Verdedigers, B-cellen genaamd, zwermen uit naar de aangetaste gebieden, waar ze antilichaummoleculen loslaten die de indringers proberen te vernietigen. Dit leger van antilichamen bestaat uit een aantal gespecialiseerde klassen: Sommige antilichamen omhullen binnendringende ziekteverwekkers of blokkeren ze van het binnendringen in gezonde cellen, terwijl andere antilichamen ontstekingen creëren die het genezingsproces kunnen versnellen.
Nu, voor de eerste keer, hebben Stanford-onderzoekers in kaart gebracht hoe het menselijk lichaam antilichamen van elke klasse maakt, waaruit blijkt dat een uiteenlopende reeks antilichaam-producerende cellen voortkomt uit dezelfde soort voorouder.
Stanford-onderzoekers onder leiding van professor Stephen Quake hebben voor het eerst gedetailleerd in kaart gebracht hoe het menselijk lichaam verdedigingsantilichamen produceert. (Image credit: Tricia Seibold)
“Hoe maken we alle spelers die ons beschermen?” vroeg Felix Horns, een biofysica afgestudeerde student en eerste auteur van een paper gepubliceerd in het tijdschrift eLife. “Wat we hebben gedaan is dat meten.”
Het achtkoppige onderzoeksteam werd geleid door Horns’ adviseur, Stanford bio-engineering professor Stephen Quake, die gelooft dat het creëren van een uitgebreid overzicht van het natuurlijke afweersysteem van het lichaam onderzoekers in staat zal stellen om nieuwe behandelingen te ontwikkelen voor een verscheidenheid aan immuunaandoeningen.
“Deze kaart zal ons helpen begrijpen wat er misgaat bij immuunziekten,” zei Quake, die ook een professor in de toegepaste natuurkunde en een onderzoeker van het Howard Hughes Medical Institute is. “
Bouwt een stamboom van B-cellen
Om hun kaart samen te stellen, haalden de onderzoekers de B-cellen uit bloedmonsters van 22 jonge, gezonde volwassenen. Met behulp van een high-throughput genetische sequencing machine, die de individuele nucleotiden uitleest die de genetische code van een cel vormen, creëerden ze een grote bibliotheek van antilichaam-producerende genen van alle B-cellen in het monster.
Ze traceerden de afstamming van B-cellen door het aantal verworven mutaties in de genen van de cellen te tellen, waarbij ze ontdekten dat cellen in latere generaties meer genetische mutaties hadden. De onderzoekers zochten ook naar aanwijzingen dat de B-cellen de soorten antilichamen die zij produceerden, hadden omgewisseld. Dit schakelproces stelt het immuunsysteem in staat zijn reactie op inkomende bedreigingen aan te passen.
“Elke B-cel begint als een enkele cel die een bepaald type antilichaam maakt,” zei Horns. “
Met behulp van verschillende analysetechnieken konden de onderzoekers de verschillende klassen antilichamen identificeren en hun prevalentie benaderen.
Bijna driekwart van de cellen die het team analyseerde, was geprogrammeerd om de IgM-antilichaamklasse te maken. IgM is “de standaardklasse waarin alle antilichamen worden geboren,” zei Horns. “Wanneer ze worden geactiveerd door een immuunuitdaging, schakelen ze over naar een andere klasse.”
Een groot deel van de IgM-cellen schakelt over op de productie van de IgG-antistofklasse, de belangrijkste virusbestrijders van het lichaam. Deze cellen kunnen aanleiding geven tot vier verschillende IgG-subklassen die specifieke antivirale eigenschappen hebben.
Een kleiner deel van de IgM-producerende cellen gaat IgA-antilichamen aanmaken, die binnendringende bacteriën afweren en ook “goede” bacteriën in het spijsverteringskanaal helpen om in een gezond evenwicht te blijven.
Het kleinste aantal IgM-cellen schakelt over op de productie van de IgE-antistofklasse, die ontstekingen in het lichaam teweegbrengt en een allergische reactie kan veroorzaken als ze te actief wordt.
Switching cells to fight disease
Horns’ inzichten in het klasse-switching-proces zouden kunnen leiden tot een reeks nieuwe behandelingsbenaderingen voor immuunaandoeningen. Bij zeldzame aandoeningen zoals het hyper-IgM-syndroom kunnen de cellen van patiënten niet van antilichaamklasse veranderen, waardoor ze kwetsbaar worden voor een grote verscheidenheid aan infecties. Meer algemene immuunaandoeningen kunnen ook het gevolg zijn van defecten in de overschakeling naar een andere klasse. Mensen met allergieën, bijvoorbeeld, produceren allergeenspecifieke IgE-antistoffen, wat resulteert in een overactieve immuunrespons.
Een paar artsen hebben methoden geprobeerd zoals “helminthische therapie”, waarbij patiënten worden geïnfecteerd met parasitaire wormen die de antilichaamproductie van het lichaam tweaken. Horns ziet een preciezere oplossing: het ontwerpen van geneesmiddelen om de signaalmoleculen na te bootsen die het klasse-switching proces van antilichamen controleren.
“Je kunt de worm zien als een zeer bot instrument,” zei hij, “terwijl je je kunt voorstellen dat je een ontworpen geneesmiddel gebruikt als een scalpel.”
Als volgende stap is Horns van plan om de genen te sequencen van mensen die lijden aan immuunziekten. Uitzoeken hoe hun antilichamenproductie verschilt van zijn basiskaart zou een belangrijke stap zijn in de richting van het creëren van medicijntherapieën die een optimale antilichamenbalans zouden herstellen.
“Stel dat we iemand vinden die een bepaald type antilichaam niet of in een laag tempo kan maken,” zei Horns. “We kunnen B-cellen overtuigen om over te schakelen op bepaalde klassen om het tekort te verhelpen.”
Andere deelnemers aan dit onderzoek zijn Cornelia Dekker, Sally Mackey, en Gary Swan van de Stanford School of Medicine, die proefpersonen rekruteerden en het verzamelen van monsters regelden; Stanford bio-ingenieurs Christopher Vollmers en Derek Croote; en Stanford immunoloog Mark Davis.
De volledige titel van de paper is “Lineage Tracing of Human B Cells Reveals the In Vivo Landscape of Human Antibody Class Switching.”