Anastomotische kanalen, bekend als collaterale vaten, verbinden een gebied dat door een epicardiale kransslagader wordt gevoed met het gebied dat door een andere kransslagader wordt gevoed. Collaterale slagaders bieden daarom een alternatieve bron van bloedtoevoer naar myocardium dat in gevaar is gebracht door occlusieve coronaire hartziekte, en ze kunnen helpen om myocardiale functie te behouden in de setting van coronaire hartziekte (figuur 1).
Schematische tekening van de kransslagadercirculatie met (linkerpaneel) en zonder (rechterpaneel) interarteriële anastomosen tussen de rechter kransslagader en de afgesloten linker anterior descending slagader (LAD; afgesloten voorbij de derde diagonale tak). Het grijze gebied geeft het risicogebied voor myocardinfarct aan in geval van occlusie van de LAD en bij afwezigheid van collateralen (overeenkomend met de infarctgrootte in het voorbeeld aan de rechterkant). (Illustratie door Anne Wadmore, Medical Illustrations Ltd, Londen, UK).
Hoewel vaak wordt aangenomen dat hun groei wordt geïnitieerd door ischemie, zijn collaterale slagaders ook aanwezig bij personen die geen coronaire aandoening hebben. Uiteraard lijken andere factoren een belangrijkere rol te spelen.
Hoewel de collaterale bloedstroom na epicardiale coronaire occlusie bij sommige patiënten voldoende kan zijn om aan de myocardiale behoeften in rust te voldoen, is de heersende opvatting dat collaterale circulatie over het algemeen niet voldoende is om aan de myocardiale behoeften tijdens inspanning te voldoen en myocardiale ischemie tijdens coronaire occlusie niet kan voorkomen. Om myocardischemie tijdens een acute vaatafsluiting te voorkomen, wordt een flow van 20% tot 25% over het algemeen als voldoende beschouwd om de bloedvoorziening te verzorgen die in rust nodig is. Eén op de vier patiënten zonder coronaire hartziekte heeft voldoende collateralen in vergelijking met één op de drie patiënten met coronaire hartziekte . De redenen hiervoor zijn niet volledig begrepen, maar genetische factoren spelen waarschijnlijk een rol.
Beoordeling van de collaterale circulatie
Hoe kan de collaterale functie worden gemeten? Behalve voor de situatie met een bekende chronische totale coronaire occlusie, bestaat er momenteel geen techniek om de collaterale circulatie bij de mens niet-invasief te kwantificeren. De gemakkelijkste strategie is de visuele beoordeling van collaterale slagaders door coronaire angiografie. Dit kan op semikwantitatieve wijze worden uitgevoerd zoals beschreven door Rentrop et al. Bij de Rentrop-methode wordt de contralaterale kransslagader afgesloten met een ballon, hetgeen zelden wordt gedaan. Collaterale vaten van patent tot occlusie worden geclassificeerd van graad 0 (geen zichtbare vulling van enig collateraal kanaal), graad 1 (vulling van de zijtakken van de afgesloten slagader, waarbij geen kleurstof het epicardiale segment bereikt), graad 2 (gedeeltelijke vulling van het epicardiale vat), en graad 3 (volledige vulling van het epicardiale vat door collateralen) .
In plaats daarvan passen de meeste clinici en onderzoekers de Rentrop-score toe zonder occlusie van de contralaterale vaten. Een gepatenteerde contralaterale kransslagader verhoogt echter de tegendruk in dit collateraal-ontvangende gebied, waardoor de mate van collateralisatie wordt onderschat. Deze visuele methode heeft nog verscheidene andere beperkingen: het is geen zeer objectieve meting, en zij wordt beïnvloed door de bloeddruk en de kracht van de contrastinjectie, alsmede door de duur van het filmen.
De thans meest nauwkeurige beoordelingsmethode meet de zogenaamde collaterale flow-index (CFI). Er zijn twee methoden beschikbaar: de ene is gebaseerd op Doppler-snelheidsmetingen, die beperkt wordt door frequente artefacten. De tweede is nauwkeuriger en gebaseerd op drukmeting. Bij de Doppler-methode kan de collateralisatie van een bepaalde kransslagader worden gemeten door plaatsing van een met een Doppler-sensor getipte voerdraad. Vervolgens moet de antegrade stroom door de kransslagader worden geblokkeerd met een angioplastieballon. De met de Doppler-sensor gemeten stroomsnelheid distaal van het afgesloten vat wordt afgeleid uit collateralen. Vervolgens wordt het bloedvat geangioplast zodat er geen laesie meer overblijft en wordt de stroomsnelheid opnieuw gemeten, die de stroming door het normale bloedvat weergeeft. De snelheid van de collaterale stroming wordt dan vergeleken met de stromingssnelheid door de open kransslagader en geeft het percentage van de normale bloedstroom aan die via de collaterale circulatie kan worden behouden in geval van een abrupte vaatafsluiting.
Pressure-based CFI
De drukindex van de distale druk tijdens de vaatafsluiting gedeeld door de systemische bloeddruk, beide afgetrokken van de centrale veneuze druk, meet een druk-afgeleide CFI. De centrale veneuze druk moet als tegendruk in aanmerking worden genomen. Een andere, eenvoudigere, goedkopere en zeer nauwkeurige manier om de collaterale functie te meten is een intracoronair elektrocardiogram (ECG) . In studies is een drempelwaarde van ST-segmentstijging ≥0,1 mV tijdens een 1 tot 2 minuten durende occlusie van het bloedvat met een angioplastieballon gedefinieerd om onvoldoende collateralisatie te definiëren. Bovendien, als de patiënt pijn op de borst ontwikkelt tijdens ballon occlusie van het vat, kan dit worden beschouwd als een teken van onvoldoende collateral functie.
Alle drie methoden, Rentrop score, CFI en intracraniële ECG, voorspellen klinische uitkomsten en zijn daarom nuttig . Voor onderzoeksdoeleinden is de CFI duidelijk superieur omdat het een continue waarde is, terwijl de Rentrop-score een ordinale en het ECG een dichotome variabele is. De CFI is derhalve informatiever en verhoogt de statistische power.
Er zijn nog andere methoden beschreven, zoals “wash-out collaterometry” waarbij de tijd wordt gemeten tot de contrastkleurstof distaal van een met een ballon afgesloten slagader is uitgewassen. De uitwas is sneller naarmate het bloedvat beter van collateralisatie is voorzien. In tegenstelling tot de bovengenoemde methoden heeft echter geen van deze methoden een voorspellende waarde in de klinische praktijk laten zien.
Determinanten van de collaterale circulatie
De mate van collateralisatie varieert aanzienlijk tussen patiënten. Jarenlang werd aangenomen dat ischemie de onderliggende stimulus voor collaterale groei was. Geen enkele studie kon echter rechtstreeks een oorzakelijke rol voor ischemie in de inductie van collaterale groei aantonen.
Klinische studies hebben verschillende onafhankelijke klinische en angiografische variabelen beschreven die correleren met de mate van collateralisatie. Bij gezonde personen omvatten deze hypertensie en hartslag in rust, terwijl variabelen bij patiënten met coronaire hartziekte de ernst van coronaire stenose, langere duur van angina, proximale laesielocatie en langere duur van laesie-occlusie omvatten (tabel 1).
Mechanisme van collaterale groei (arteriogenese)
De belangrijkste trigger voor collaterale groei, arteriogenese genaamd, is tangentiële vloeistofschuifspanning op endotheelniveau samen met rekrutering van beenmergafgeleide mononucleaire cellen (figuur 2). Na obstructie of occlusie van een belangrijke slagader ontwikkelt zich een steile drukgradiënt over de reeds bestaande collaterale anastomosen. Deze drukgradiënt is de drijvende kracht achter een toename van de bloedstroom door de collaterale arteriolen, hetgeen leidt tot een verhoogde vloeistofschuifspanning die op zijn beurt het collaterale arteriolaire endotheel activeert. De precieze manier waarop de collaterale endotheelcel de schuifspanning waarneemt, is nog niet opgehelderd. Mechanosensatie is een multifactorieel proces, en momenteel wordt aangenomen dat niet alleen bepaalde mechanosensitieve kanalen op het endotheeloppervlak nodig zijn om de fysische kracht om te zetten in een cellulaire respons, maar dat veeleer de cel in zijn geheel, met inbegrip van zijn cytoskelet en de endotheliale glycocalyx, als mechanosensor fungeert. Er zijn echter bepaalde kationkanalen op het celoppervlak die worden beschouwd als directe receptoren voor mechanische krachten (bijvoorbeeld schuifspanning: geactiveerd endotheel kan op zijn beurt het proces van arteriogenese verder op gang brengen). Celadhesiemoleculen (intercellulaire adhesiemolecule 1 (ICAM1), vasculaire celadhesiemolecule 1 (VCAM1)) worden geüpreguleerd om de adhesie van circulerende mononucleaire cellen te vergemakkelijken. Crosstalk met aangrenzende gladde spiercellen leidt tot de productie van stikstofmonoxide (NO) en andere pro-arteriogene moleculen. Naast tangentiële vloeistofschuifspanning is cyclische spanning van de collaterale arteriole een ander middel om het endotheel te activeren en de collaterale proliferatie te verhogen. De signaaltransductie verloopt hier onder meer via activator proteïne 1.
Mechanisme van inductie van collaterale groei (arteriogenese). (1) Endotheel voelt schuifspanning aan via Ca+ kanalen, transductie via glycocalyx en cytoskelet. (2) Actine-bindende Rho-activerende proteïne (ABRA) en vroege groeireactie proteïne 1 (EDGR1) genen worden geüpreguleerd. (3) Geactiveerd endotheel brengt adhesiemoleculen tot expressie zoals het intercellulaire adhesiemolecuul (ICAM) en groeifactoren zoals monocyte chemoattractant protein 1 (MCP1), alsook NO. (4) Circulerende monocyten binden hun macrofaag 1-antigeen (Mac-1) receptoren aan ICAM. (5) Monocyten differentiëren in macrofagen en scheiden extra groeifactoren en chemoattractanten af, waardoor de proliferatie van gladde spier- en endotheelcellen wordt gestimuleerd. (Illustratie door Anne Wadmore, Medical Illustrations Ltd).
Het inzicht in de fysische processen van schuifspanning en de sterke invloed ervan op de groei van de collaterale slagader heeft geleid tot het onderzoek van kunstmatige modellen van buitensporige schuifspanning. In een femorale arterioveneuze shunt diermodel, waar een chirurgische anastomose werd gecreëerd tussen de femorale slagader en ader distaal van de occlusie van de femorale slagader sterk verlaagd distale druk (gelijk aan veneuze druk), dus verhoogde drukgradiënt, afschuifspanning en uiteindelijk collaterale slagader groei . De bloedstroom herstel na femorale slagader occlusie in dit model overschreden 100% (van de contralaterale, niet-geligeerde kant) gemakkelijk, waaruit blijkt dat collaterale arteriële bloedstroom daadwerkelijk kan overtreffen bloedstroom in de gezonde circulatie. Om het moleculaire mechanisme van schuifspanning geïnduceerde stimulatie van collaterale slagader groei te ontleden werd een genoomwijde expressie analyse van ontwikkelde collaterale slagaders in de achterpoot van het konijn uitgevoerd. Genoomwijde profilering onthulde actine-bindende Rho-activerende proteïne (ABRA) als één van de sterkst geupreguleerde spelers en daarom mogelijk met een sterke causale rol in arteriogenese. Inderdaad, overexpressie en knock-out experimenten bevestigden de pro-arteriogene rol van ABRA. Verder onderzoek naar de exacte moleculaire mediatoren van schuifspanning toonde aan dat het calcium kanaal TrpV4 geïnduceerd wordt door schuifspanning en dat de fysische of farmacologische activatie ervan de arteriogenese stimuleert. Als gevolg van complexe signaleringsmechanismen die buiten het bestek van dit overzicht vallen, worden de genexpressie en post-transcriptionele modulatie in de endotheelcel veranderd en leiden tot verhoogde activering en expressie van stikstofoxide synthasen (NOS2 en NOS3), die beide niet alleen vaatverwijding veroorzaken, maar ook de collaterale arteriële proliferatie en groei stimuleren.
Deze moleculaire veranderingen leiden tot een lokale aantrekking en activering van perifere bloedmonocyten. Zij zijn de belangrijkste cellen tijdens dit proces. Circulerende monocyten transmigreren door het endotheel; zij worden geactiveerd en scheiden matrix-afbrekende producten af, zoals matrix metalloproteïnasen (MMP’s), wat leidt tot uitwaartse arteriële remodellering. Zij geven ook andere cytokinen af die het proces van arteriogenese orkestreren. Bijvoorbeeld chemoattractanten voor verdere monocyten zoals monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1), mitogene factoren die leiden tot proliferatie van gladde spiercellen zoals platelet-derived growth factor (PDGF) en tumor necrosis factor α (TNFα). TNFα bevordert de vorming van collateralen via zijn p55-receptor, zoals is aangetoond in een knock-outmodel bij muizen.
Bovendien is ter discussie gesteld of pluripotente, van beenmerg afkomstige stamcellen die zich op het endotheel richten, aanleiding kunnen geven tot de vorming van nieuwe vaatwandcomponenten. De rekrutering van deze circulerende progenitorcellen (gereguleerd door de stikstofmonoxide/reactieve zuurstofspecies balans) kan verband houden met de moleculaire basis van de vorming van collateralen.
Het is belangrijk op te merken dat collaterale slagaders vaak terugvallen zodra de afschuifprikkel is opgehouden. Dit proces, dat ‘snoeien’ wordt genoemd, levert uiteindelijk weinig collaterale slagaders van groot kaliber op in plaats van een groot aantal kleine anastomosen.
Samenvattend is de huidige opvatting dat collaterale groei (arteriogenese genoemd) plaatsvindt via een remodelleringsproces van reeds bestaande kleine collateralen (collaterale remodellering). Dit verschilt van angiogenese, de groei van nieuwe capillaire vaten, die wordt geïnduceerd door ischemie. Collaterale groei wordt daarentegen geïnduceerd door vloeistofschuifspanning in reeds gevormde collaterale vaten als gevolg van een drukgradiënt tussen het gebied proximaal van een coronaire vernauwing en het gebied post-stenotisch met lage druk. De schuifspanning op endotheelcellen stimuleert de productie van stikstofmonoxide en MCP-1, wat leidt tot het aantrekken van monocyten die een sleutelrol spelen in het orkestreren van de remodellering van de collateralen, inclusief het aantrekken van endotheelprogenitorcellen.
Klinische betekenis van coronaire collateralen
De klinische relevantie is herhaaldelijk betwist, aangezien de anastomosen vaak niet in staat zijn om de doorstroming tot normale niveaus te herstellen. In feite werd soms zelfs aangenomen dat de aanwezigheid van collateralen een verslechtering van de prognose betekende.
In de setting van een acuut infarct, is de relevantie van coronaire collateralen aangetoond in het behoud van myocardiale functie , het beperken van infarctgrootte , en het positief beïnvloeden van post-infarct remodeling . Een verhoogde collaterale stroom werd ook geassocieerd met minder behoefte aan intra-aortale ballonpompen na een percutane coronaire interventie (PCI) en een betere myocardiale blush graad. De aanwezigheid van collateralen lijkt ook het sterftecijfer bij patiënten te verlagen, voornamelijk als gevolg van een lagere frequentie van cardiogene shock. Dergelijke waarnemingen ondersteunen het standpunt dat collaterale stroming een modificerende factor is, die in staat is de schadelijke effecten van atherosclerose op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit te verlichten.
Tot op heden hebben 12 studies het effect van collateralen op mortaliteit onderzocht. De eerste van deze studies werd in 1971 gepubliceerd in de New England Journal of Medicine. Slechts drie van deze trials toonden een duidelijk voordeel aan voor collateralen. Deze inconsistentie heeft niet echt bijgedragen tot de oplossing van het geschil . De inconsistentie is gedeeltelijk te verklaren door de methode die in de meeste studies voor de beoordeling van de collateralen werd gebruikt; collateralen werden tijdens de coronaire angiografie visueel “gekwalificeerd”. Dit is een tamelijk ruwe aanpak. Intracoronaire flow- of op druk gebaseerde methoden (collaterale flow-index) waarbij gebruik wordt gemaakt van een met een druk- of Dopplersensor getipte voerdraad, zijn nauwkeuriger. De relevantie van de collaterale circulatie in geval van een chronische totale occlusie van een kransslagader met normale linker ventrikel functie is vrij duidelijk. Er zijn zelfs extreme voorbeelden van patiënten met een afsluiting van de linker hoofdslagader of een afsluiting met drie bloedvaten die slechts milde symptomen vertonen. Naast dit anekdotische bewijs toont een gepoolde analyse van de bovengenoemde 12 studies (die 6.529 patiënten omvatten) duidelijk aan dat goed ontwikkelde collateralen over het algemeen geassocieerd zijn met een lagere mortaliteit. Gemiddeld werd de mortaliteit met ongeveer 35% verminderd (figuur 3).
Bosplot die de resultaten illustreert van een meta-analyse van alle studies die het verband tussen de mate van collateralisatie en mortaliteit hebben beoordeeld. 95% CI, 95% betrouwbaarheidsinterval; CCC, coronaire collaterale circulatie; RR, relatief risico.
Ondanks het feit dat collateralen een beschermend effect lijken te hebben als alle beschikbare gegevens tegen elkaar worden afgewogen, blijken zij geassocieerd te zijn met een hoger risico op restenose. Een meta-analyse van 7 studies waaraan in totaal 1.425 patiënten deelnamen, toonde aan dat patiënten met een goede collateralisatie een 40% hoger risico op restenose hebben in vergelijking met patiënten met een slechte collateralisatie . Het is echter onduidelijk of deze associatie causaal is of dat collateralen slechts een risicomarker vormen. Het zou een aanwijzing kunnen zijn voor de functie van collateralen die voldoende doorstroming door het gestenteerde bloedvat verhinderen. Mogelijk zouden collateralen in deze situaties in staat zijn geweest om het onderliggende myocard alleen te voeden, waardoor stenting overbodig zou zijn geweest. Hoe dan ook, collateralen lijken een nuttige en gemakkelijk beschikbare marker op individueel patiëntniveau te zijn voor het klinische besluitvormingsproces. Bij patiënten met beter ontwikkelde collateralen moeten cardiologen proberen het risico van restenose te verminderen door drug-eluting in plaats van bare-metal stents te gebruiken, of door cilostazol voor te schrijven.
Therapeutisch potentieel
Meerdere strategieën om de collaterale functie te verbeteren zijn getest (tabel 1). De belangrijke rol van schuifspanning en van monocyten zijn beide gebruikt als doelwit voor de therapeutische inductie van collateralen. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) en granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) zijn groeifactoren die het aantal monocyten doen toenemen en van beide is aangetoond dat zij de collaterale functie verbeteren. Hun werkingsmechanisme is waarschijnlijk via hun effect op het aantal maar ook op het genexpressieprofiel van monocyten, een ander mechanisme is het vrijkomen van endotheliale progenitorcellen uit het beenmerg . Een andere therapeutische optie is het verhogen van de schuifspanning via externe tegenpulsatie of via lichaamsbeweging; beide strategieën hebben een effect op de collaterale functie aangetoond. Externe tegenpulsatie (ECP) kan worden beschouwd als een simulatie van lichaamsbeweging in die zin dat het de schuifkrachten op endotheelcellen verhoogt. Van ECP is herhaaldelijk aangetoond dat het de symptomen bij patiënten met angina pectoris vermindert, maar het werkingsmechanisme is jarenlang onbekend gebleven. De eerste gecontroleerde studie in een groep patiënten met coronaire hartziekte die een 30 uur durend programma van ECP met hoge druk (300 mmHg) ondergingen en in een groep die sham ECP onderging bij een opblaasdruk van 80 mmHg, heeft een relevante verbetering van de collaterale functie (CFI) aangetoond tussen de uitgangswaarde en de follow-up na 4 weken.
Een ander veelbelovend middel om de groei van de collaterale slagaders te vergroten is verlaging van de hartfrequentie met behulp van ivabradine. Van bradycardie is bekend dat het wordt geassocieerd met betere collateralisatie (tabel 1), waarschijnlijk omdat, als gevolg van verlenging van de diastole, de lagere hartslag de endotheliale shear stress verhoogt. Experimentele studies wijzen op een voordeel van ivabradine op de groei van collateralen. Een klinische studie om dit concept bij de mens te testen is momenteel aan de gang (clinicaltrials.gov identifier NCT01039389); Tabel 2.