Wilson zegevierde in de verkiezingen van 1916 en werd de eerste Democraat die een tweede opeenvolgende termijn won sinds Andrew Jackson. Zijn nipte overwinning met 277 tegen 254 kiesmannen op Charles Evans Hughes, de kandidaat van de weer verenigde en oplevende Republikeinen, was een grote politieke prestatie. De campagnekreet “Hij hield ons uit de oorlog” hielp, maar Wilsons binnenlandse staat van dienst inzake progressieve en arbeidskwesties speelde de grootste rol in het behalen van een gezonde meerderheid in de volksstemming en een kleine electorale marge.
Met zijn herverkiezing in het vooruitzicht, zette Wilson in december 1916 en januari 1917 een vredesoffensief in om de wereldoorlog te beëindigen. Eerst deed hij een openbare diplomatieke oproep aan de oorlogvoerende landen om hun vredesvoorwaarden bekend te maken en Amerikaanse bemiddeling te aanvaarden, en vervolgens hield hij op 22 januari een opzwepende toespraak waarin hij opriep tot een “vrede zonder overwinning” en waarin hij beloofde een bond van naties op te richten om toekomstige oorlogen te voorkomen.
Helaas maakten de Duitsers Wilsons vredesinspanningen ongedaan door op 1 februari hun onderzeeërs te laten ontploffen. De twee maanden daarna worstelde Wilson met de vraag hoe te reageren. De publieke opinie bleef verdeeld en onzeker, zelfs na de publicatie van het Zimmermann Telegram, een geheime mededeling van de Duitse minister van buitenlandse zaken waarin Texas, New Mexico en Arizona aan Mexico werden aangeboden in ruil voor een oorlog tegen de Verenigde Staten. Wilson besloot uiteindelijk in te grijpen, vooral omdat hij geen alternatief zag en hoopte de Amerikaanse strijdlust te kunnen gebruiken als een middel om een rechtvaardige, duurzame vrede tot stand te brengen. Op 2 april 1917 ging hij naar het Congres om te vragen om een oorlogsverklaring, zodat de Verenigde Staten konden streven naar de vervulling van zijn bevel dat “de wereld veilig moet worden gemaakt voor de democratie.”
Wilson bleek een verrassend effectieve oorlogspresident te zijn. Hij besefte wat hij niet wist en delegeerde militaire beslissingen aan beroepsmilitairen, met name generaal John J. Pershing, die het bevel voerde over de Amerikaanse Expeditiemacht in Frankrijk, en economische mobilisatie aan mannen als Bernard Baruch, William Gibbs McAdoo en Herbert Hoover. Zorgvuldige planning zorgde ook voor het succes van de Selective Service Act (zie Selective Service Acts), die in mei wet werd. Deze hielp de strijdkrachten op sterkte te brengen tot vijf miljoen mannen en vrouwen, van wie er twee miljoen Frankrijk bereikten tegen het einde van de oorlog. De stimulans die de geallieerden kregen van het Amerikaanse geld, de voorraden en de mankracht, deed de weegschaal doorslaan naar de Duitsers, die vrede eisten en de wapens neerlegden met de wapenstilstand van 11 november 1918.
Een minder gelukkige kant van Wilsons delegatie van oorlogstaken kwam thuis, waar sommige van zijn kabinetsleden, met name de Amerikaanse procureur-generaal A. Mitchell Palmer, afwijkende meningen meedogenloos onderdrukten. De overijverige jacht op radicale groeperingen, vreemdelingen en dissidenten, zowel tijdens de oorlog als tijdens de Rode Vangst van 1919-20, werd gerechtvaardigd met een beroep op de nationale veiligheid, maar werd veroordeeld door burgerlijke vrijheidsstrijders en uiteindelijk in diskrediet gebracht. Diplomatie was de enige taak die Wilson voor zichzelf hield. Hij nam het initiatief over oorlogsdoelen met zijn Veertien Punten toespraak van 8 januari 1918, waarin hij een liberale, niet bestraffende vrede en een bond van naties beloofde. Vastbesloten om die beloften na te komen, nam Wilson het controversiële besluit om persoonlijk naar de Vredesconferentie van Parijs te gaan, waar hij zeven maanden doorbracht in vermoeiende, dikwijls venijnige onderhandelingen met de Britten, Fransen en Italianen. Het eindproduct, het Verdrag van Versailles, werd ondertekend op 28 juni 1919. De financiële en territoriale voorwaarden van het verdrag brachten de doelstellingen van Wilson ernstig in gevaar, maar deze werden gecompenseerd door de opname van het Verbond van de Volkenbond, waarvan hij geloofde dat het de internationale geschillen zou bijleggen en de vrede zou bewaren.
Wilson keerde uitgeput en in een kwijnende gezondheid terug van de vredesconferentie, niet in staat om de grootste strijd uit zijn carrière aan te gaan. Republikeinse senatoren, onder leiding van Henry Cabot Lodge, probeerden het verdrag te verwerpen of er voorbehouden aan te verbinden die de verplichtingen van Amerika tegenover de Volkenbond ernstig zouden beperken. Na twee maanden van frustrerende gesprekken met senatoren ging Wilson in september 1919 met zijn zaak naar het volk in de hoop de publieke opinie over deze belangrijke kwestie van die tijd te beïnvloeden. Als meester in de Engelse taal en het spreken in het openbaar stortte hij zich op een wervelende tournee door het hele land, waarbij hij in drie weken 39 toespraken hield.
De belasting, zowel mentaal als fysiek, werd hem te veel. Op 25 september kreeg hij bijna een zenuwinzinking, waarna zijn dokter de rest van de tournee annuleerde en hem met spoed terug naar Washington stuurde. Op 2 oktober 1919 kreeg Wilson een zware beroerte die hem gedeeltelijk verlamd maakte aan zijn linkerzijde. Zijn verstandelijke vermogens waren niet aangetast, maar zijn emotionele evenwicht en beoordelingsvermogen waren ernstig verstoord.
Dit was de ergste presidentiële invaliditeitscrisis in de Amerikaanse geschiedenis, en er werd slecht mee omgegaan. Niemand stelde serieus voor dat Wilson zou aftreden. Zijn vrouw, Edith, controleerde de toegang tot hem, nam standaard beslissingen en hield zijn toestand in de doofpot, met onder meer misleidend optimistische rapporten van zijn artsen. Hoewel hij geleidelijk herstelde van de ergste gevolgen van de beroerte, heeft Wilson nooit meer volledig als president kunnen functioneren.
Het vredesverdrag ging ten onder in de Senaat, als gevolg van Wilson’s door een beroerte veroorzaakte stijfheid. Hij eiste dat de Democratische senatoren alle pogingen tot een compromis met Lodge en de Republikeinen zouden afslaan. Twee keer, op 19 november 1919 en 19 maart 1920, haalde het Verdrag van Versailles niet de tweederde meerderheid die nodig was voor ratificatie. Later, onder Warren G. Harding, Wilsons Republikeinse opvolger, sloten de Verenigde Staten een afzonderlijke vrede met Duitsland, iets waarvan Wilson had geloofd dat het “een onuitsprekelijke smet zou werpen op de dapperheid en eer van de Verenigde Staten”. De Verenigde Staten zijn nooit toegetreden tot de Volkenbond.
Bij de verkiezingen van 1920 riep Wilson op tot “een groot en plechtig referendum” over het verdrag en de Volkenbond en fantaseerde erover om zich zelf kandidaat te stellen voor die kwestie. Edith Wilson en zijn naaste vrienden veegden die noties stilletjes van tafel. In plaats daarvan nomineerden de Democraten James M. Cox, de gouverneur van Ohio, omdat hij geen banden had met Wilson, hoewel een loyalist van de regering, assistent-secretaris van de marine Franklin D. Roosevelt, de vice-presidentsnominatie kreeg. De verkiezing werd een referendum over Wilson, omdat Harding opriep tot een terugkeer naar de “normale gang van zaken” en alle problemen van het land de schuld gaf aan de man in het Witte Huis. De Republikeinen behaalden een verpletterende overwinning, die zij interpreteerden als een mandaat om Wilsons progressieve beleid in eigen land en zijn internationalisme in het buitenland terug te draaien.