Free Press

Als u op zoek bent naar het verschil tussen peptiden en eiwitten, is het korte antwoord ‘grootte’.

Zowel peptiden als eiwitten zijn opgebouwd uit reeksen van de basisbouwstenen van het lichaam – aminozuren – en worden bij elkaar gehouden door peptidebindingen. Het verschil is dat peptiden uit kleinere aminozuurketens bestaan dan proteïnen.

Maar de definitie, en de manier waarop wetenschappers elke term gebruiken, is een beetje losjes. Als algemene regel geldt dat een peptide twee of meer aminozuren bevat. En om het nog wat ingewikkelder te maken, hoor je wetenschappers vaak verwijzen naar polypeptiden – een keten van 10 of meer aminozuren.

Dr Mark Blaskovich van het Institute for Molecular Bioscience (IMB) van The University of Queensland in Australië zegt dat ongeveer 50-100 aminozuren de grens is tussen een peptide en een eiwit. Maar de meeste peptiden die in het menselijk lichaam worden aangetroffen zijn veel korter dan dat – ketens van ongeveer 20 aminozuren.

Er is ook een belangrijke variant van peptide, de cyclotide. Net als bij de peptide en de proteïne bestaat ook de cyclotide uit een reeks aminozuren, maar in tegenstelling tot de andere, zijn de uiteinden van een cyclotide samengevoegd om een cirkel te vormen.

Zoals we hieronder zullen bespreken, is deze structuur van belang bij de vervaardiging van therapeutische peptide-gebaseerde geneesmiddelen.

Wat proteïnen betreft, deze term wordt door biochemici over het algemeen gereserveerd voor grote peptidemoleculen, die ofwel één lange keten van 100 of meer aminozuren kunnen zijn – een ‘complexe polypeptide’, zo u wilt – ofwel kunnen bestaan uit verschillende aminozuurketens die aan elkaar zijn gekoppeld.

Haemoglobine, dat zich in uw rode bloedcellen bevindt en essentieel is voor het vervoer van zuurstof, is zo’n proteïne. Het bestaat uit vier verschillende aminozuurketens – twee met elk 141 aminozuren en twee met elk 146 aminozuren.

Waarom peptiden de ‘next big thing’ in medisch onderzoek zijn

Biochemici zijn enthousiast over de mogelijkheden van peptiden en eiwitten als geneesmiddelen, omdat ze zo vaak precies het gedrag nabootsen van een natuurlijke ligand – de stof die een wisselwerking aangaat met de receptor op een enzym of cel om een biologisch proces te veroorzaken.

Dit geeft peptide-geneesmiddelen de mogelijkheid preciezer gericht te zijn, met minder bijwerkingen dan geneesmiddelen met kleine moleculen.

In het lichaam zijn er veel verschillende hormonen die met cellen reageren en verschillende biologische processen in gang zetten. Vaak zijn dit peptiden, hetzij cyclische versies, hetzij rechte, lineaire.

En dan is er nog de kwestie van hoe snel die peptide wordt afgebroken, wat enige stabiliteitsproblemen veroorzaakt, maar wat de veiligheid betreft, een positief punt kan zijn.

“Wij denken dat peptiden de toekomst van geneesmiddelen zijn omdat ze selectiever, krachtiger en mogelijk veiliger zijn, want als een peptide uiteindelijk wordt afgebroken, valt het gewoon uiteen in aminozuren, en aminozuren zijn in feite voedsel”, zegt professor David Craik, die leiding geeft aan IMB’s Clive en Vera Ramaciotti Facility for Producing Pharmaceuticals in Plants.

Er zijn ook productieoverwegingen die peptiden aantrekkelijk maken – door hun lengte kunnen ze chemisch worden gesynthetiseerd, in tegenstelling tot eiwitten die over het algemeen tot expressie worden gebracht in gist- of zoogdiercellen.

Dus dat zijn peptiden. Wat zijn de toepassingen voor eiwitten?

De meest veelbelovende toepassing van eiwitten is als antilichamen, die zelf een vorm van eiwit zijn.

Met name in de anti-kanker toepassingen, zijn er veel antilichamen ofwel in de kliniek of in ontwikkeling. Twee bekende voorbeelden zijn Herceptin (trastuzumab) voor borstkanker, en Humira (adalimumab) voor reumatoïde artritis en andere auto-immuunziekten.

Het voordeel van het gebruik van eiwitten is hetzelfde als bij de geneesmiddeltoepassingen van peptiden – zij bootsen iets na dat van nature in het lichaam aanwezig is, of vervangen iets dat ontbreekt of beschadigd is.

In het geval van antilichamen gebruiken geneesmiddelen op basis van eiwitten dezelfde strategie als het lichaam doet om zich op dingen te richten. Op die manier kan het geneesmiddel de vereiste specificiteit bieden, terwijl ook de off-target-effecten worden vermeden die een geneesmiddel op basis van kleine moleculen kan hebben en die slechte bijwerkingen kunnen veroorzaken.

Wanneer zullen we nieuwe geneesmiddelen op basis van peptiden zien?

Stabiliteit kan een probleem zijn, omdat peptiden zeer snel kunnen degraderen, en dat betekent dat het moeilijk kan zijn om een patiënt met een peptide te doseren.

En volgens je lichaam zijn peptiden en eiwitten in feite gewoon voedsel, wat het toedienen van peptide-medicijnen in orale vorm vrij moeilijk maakt, omdat het lichaam ze onmiddellijk verteert.

“Daarom proberen medicijnontwikkelaars vaak van een peptide uit te gaan en het in plaats daarvan na te bootsen met een kleine molecule, omdat de kleine molecule potentieel betere eigenschappen heeft voor een medicijn, waarbij de kleine molecule langer in het lichaam blijft en oraal kan worden toegediend,” zei Dr. Blaskovich.

Maar de uitdaging is om de kleine molecule de peptide te laten nabootsen.

“Miljarden worden uitgegeven door de farmaceutische industrie om te proberen dit te doen,” voegde Dr. Blaskovich eraan toe. “Dat is de reden waarom als je in staat bent om met geneesmiddelen te komen die peptiden zijn, in plaats van ze te moeten omzetten in kleine niet-peptidische moleculen, het potentieel een veel snellere manier is om een krachtig, selectief en treffend geneesmiddel te ontwikkelen.”

De farmaceutische industrie blijft sceptisch, voornamelijk vanwege het stabiliteitsprobleem, maar ook vanwege de moeilijkheid om oraal toegediende peptiden de barrière van de darm te laten passeren en door de bloedbaan te worden opgenomen.

Maar intraveneus en subcutaan gebruik van peptiden als geneesmiddelen wordt steeds gebruikelijker. Er zijn ongeveer 60 door de FDA goedgekeurde peptide-geneesmiddelen op de markt, met ongeveer 140 peptide-geneesmiddelen in klinische proeven, en meer dan 500 in pre-klinische (vóór tests op mensen) ontwikkeling.

Er zijn ook landbouwtoepassingen

Terwijl de stabiliteit van peptiden een uitdaging is die bij menselijk gebruik moet worden overwonnen, is het een tweesnijdend zwaard, en kan het een voordeel zijn bij sommige landbouwtoepassingen. De snelheid waarmee peptiden die als insecticiden of fungiciden worden gebruikt, worden afgebroken, betekent dat ze in het milieu niet zullen overleven.

Het creëren van een grotere stabiliteit van peptiden kan dus twee kanten op werken.

Als de stabiliteit van de peptide kan worden aangepast, kan ervoor worden gezorgd dat deze lang genoeg blijft werken op het gewas, maar vervolgens ook wordt afgebroken.

Dit betekent dat het niet de langetermijnproblemen zou veroorzaken van bijvoorbeeld DDT, dat honderden jaren kan bestaan.

Waarom zijn deskundigen zo enthousiast over peptide-medicijnen?

Cyclotiden – het centrale aandachtspunt van Craiks werk – hebben grote mogelijkheden om de stabiliteitsproblemen van peptide-geneesmiddelen aan te pakken.

Omdat zij structureel een cirkel vormen, hebben cyclotiden niet het zwakke punt van losse eindjes die de afbraak door onze spijsverteringsenzymen versnellen. Zij worden verder gestabiliseerd door verschillende in elkaar grijpende cross-links, die een compacte, zeer stabiele structuur vormen. Hierdoor bereiken ze hun doel intact, zelfs wanneer ze oraal worden ingenomen.

Blaskovich’s groep werkt aan twee veelbelovende antibiotica op basis van peptiden om de groeiende antibioticaresistentie aan te pakken.

De eerste is om het glycopeptide (peptiden met suikermoleculen erop) antibioticum Vancomycine te verbeteren, door te proberen er een super-vancomycine van te maken dat zich selectiever richt op bacteriële cellen. Deze benadering begint met vancomycine als de kern, waaraan extra groepen worden toegevoegd om selectief te interageren met de bacteriële cel in plaats van een zoogdiercel.

Het doel is de potentie van het middel bij het doden van bacteriën te vergroten en de ongewenste bijwerkingen ervan op menselijke cellen te verminderen.

Het tweede onderzoeksprogramma is gericht op de ontwikkeling van antibiotica die Gram-negatieve bacteriën aanvallen – die over het algemeen als de moeilijkst te bestrijden worden beschouwd. Deze peptiden zijn cyclische lipopeptiden (peptiden met een vetzuur, of lipide, eraan vast) met acht tot tien aminozuren.

U hebt misschien al een op peptiden gebaseerd geneesmiddel genomen

Een van de bekendste op peptiden gebaseerde geneesmiddelen is exenatide, dat op de markt wordt gebracht onder de naam Byetta. Het wordt gebruikt om de bloedsuikerspiegel te helpen controleren bij type 2-diabetespatiënten.

Het werkt door de insulineproductie te verhogen als reactie op maaltijden en is een synthetische vorm van de peptide die wordt gevonden in het gif van het Gilamonster – een soort giftige hagedis die inheems is in de VS en Mexico.

Het is een lineaire peptide met 39 aminozuren die zo’n 10 jaar geleden werd ontwikkeld en nu op grote schaal wordt gebruikt.