De angst van een tandheelkundige patiënt kan een behandeling bemoeilijken, vertragen of verhinderen. Een angstige patiënt kan moeilijk te behandelen zijn en reageert mogelijk minder goed op de behandeling dan een onbevreesde, ontspannen patiënt. Het kan nodig zijn om sommige tandheelkundige patiënten sederende medicatie toe te dienen om de behandeling te laten plaatsvinden.1,2 Er zijn veel medicijnen beschikbaar voor de tandarts die sedatie geven tijdens de tandheelkundige behandeling. Idealiter zou de patiënt die sedatie nodig heeft voor een korte tandheelkundige behandeling (30 tot 90 minuten) behandeld moeten worden met een middel dat gedurende deze periode sedatie geeft en zeer spoedig daarna zijn werking verliest. Twee geneesmiddelen die aan deze eis kunnen voldoen zijn triazolam (Halcion, Pfizer) en zaleplon (Sonata, Wyeth Laboratories). In dit artikel worden triazolam en zaleplon vergeleken met de nadruk op hun nut als sedativum tijdens tandheelkundige behandelingen (tabel 1).
| Tabel 1. Vergelijking van Triazolam en Zaleplon. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
TRIAZOLAM
Triazolam is een kortwerkend benzodiazepine kalmeringsmiddel/hypnoticum dat gewoonlijk minder dan 6 uur werkzaam is.3 Het behoort tot dezelfde klasse
als diazepam, midazolam en lorazepam. Triazolam wordt gebruikt voor bewuste sedatie in de tandheelkunde, voor de kortdurende behandeling van slapeloosheid, en voor mensen die een jetlag hebben. Het is een drug van lijst IV van de Wet op de gecontroleerde substanties met een laag tot matig risico op afhankelijkheid. De gebruikelijke sedatieve dosis is 0,125 mg of 0,25 mg per os (oraal toegediend). Dit middel is niet beschikbaar in intraveneuze of intramusculaire vorm.
Triazolam onderdrukt alle niveaus van de neuro-axis door remming van neurotransmitterreceptoren die direct worden geactiveerd door het aminozuur gamma-aminoboterzuur (GABA).4 Het wordt niet routinematig gedoseerd volgens berekeningen van het lichaamsgewicht; in plaats daarvan wordt triazolam empirisch gegeven als een dosis van 0,125 of 0,25 mg. De gemiddelde effectieve dosis is 0,25 mg; 0,125 mg wordt echter aanbevolen voor ouderen, patiënten met een complexe medische voorgeschiedenis en personen met een kleine lichaamsomvang. Om het risico op bijwerkingen tot een minimum te beperken, mag de totale dosis triazolam bij elke eenmalige toediening niet hoger zijn dan 0,5 mg.
Intestinale en microsomale leverenzymen metaboliseren triazolam. De cytochroom P450-enzymenfamilie is de belangrijkste katalysator voor de biotransformatie van geneesmiddelen. Er zijn 12 subgroepen, waarvan CYP3A de meest dominante is. Triazolam wordt in eerste instantie gemetaboliseerd door hydroxyleringskatalyse door CYP3A en is voor klaring sterk afhankelijk van dit enzym. De oorspronkelijke verbinding wordt omgezet in alfa-hydroxytriazolam, een actieve metaboliet die snel wordt geconjugeerd met glucuronzuur, waardoor een merkbaar residueel klinisch effect wordt voorkomen. De inactieve geconjugeerde glucuronidemetabolieten worden in de urine uitgescheiden, en een kleine hoeveelheid niet-gemetaboliseerd geneesmiddel wordt ook uitgescheiden.4,5 Ernstige leverdisfunctie zal resulteren in verminderd metabolisme van triazolam, waardoor de plasmaconcentratie mogelijk toeneemt. De plasma-eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 1,5 tot 5,5 uur en bereikt pieken (1 tot 6 ng/mL) binnen 2 uur na orale toediening.4,5
Drugs en chemicaliën die het CYP3A-enzym beïnvloeden, kunnen de klinische effecten van triazolam wijzigen. Macrolide antibiotica zoals erytromycine en claritromycine, en cimetidine (een geneesmiddel voor de behandeling van duodenale en maagzweren) kunnen verhoogde plasmaspiegels veroorzaken en daardoor een verhoging van de klinische effecten van triazolam. Nelfinavir en ritonavir, virale proteaseremmers die worden gebruikt bij de behandeling van humaan immunodeficiëntievirus, belemmeren de klaring van triazolam en verhogen de klinische effecten ervan, waaronder ademhalingsdepressie.6-8 Antischimmelmiddelen zoals ketoconazol en itraconazol verlengen de duur van veel benzodiazepinen, waaronder triazolam. De calciumkanaalblokker mibefradil is een krachtige remmer van CYP3A4, waardoor de plasma-triazolamspiegel stijgt. Andere calciumkanaalblokkers hebben wisselende effecten op het metabolisme van triazolam.9,10 Daarentegen kunnen orale anticonceptiva, protonpompremmers en ranitidine een verhoogde werking van triazolam veroorzaken, hoewel dit effect mogelijk niet gerelateerd is aan CYP3A-remming.11 Het antituberculose-antibioticum rifampine en de anticonvulsiva carbamazepine en fenytoïne verhogen het metabolisme van benzodiazepinen door enzyminductie, waardoor hun werking vermindert.5
Gebruik van triazolam kan de ontwikkeling van de foetus beïnvloeden, vooral in het eerste trimester. Het middel passeert de placentabarrière en is betrokken bij de ontwikkeling van aangeboren misvormingen. Het is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en wordt geclassificeerd als een categorie x-geneesmiddel wanneer studies foetale afwijkingen hebben aangetoond of er aanwijzingen zijn voor foetale risico’s die zwaarder wegen dan de voordelen.12,13 Het wordt niet aanbevolen voor gebruik door zogende moeders vanwege de accumulatie in moedermelk.13
Van sommige tropische vruchten en sappen (bijv. grapefruits, mandarijnen, limoenen) is aangetoond dat zij het metabolisme van geneesmiddelen beïnvloeden. Veel benzodiazepinen vertonen verhoogde plasmaspiegels na inname van vruchten zoals grapefruits, limoenen of sterfruit.14,15 De remming kan de enterische maar niet de hepatische CYP3A enzymatische activiteit beïnvloeden en kan zich pas na 2 tot 3 dagen herstellen.16 Grapefruitsap kan een toename van 25% in de plasmaconcentratie van triazolam veroorzaken.13 Sommige kruiden met een sedatief effect, zoals kava, kamille, valeriaan en melatonine, kunnen het sedatie-effect van triazolam versterken. Omdat er weinig onderzoek is gedaan naar de interactie tussen kruiden en geneesmiddelen, is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van sedativa op basis van kruiden en triazolam.17
Daarnaast veroorzaakt erytromycine een toename van 46% in de plasmaconcentratie van triazolam.13
Bij doseringen die worden gebruikt voor sedatie, hebben benzodiazepinen over het algemeen geen invloed op de ademhaling bij gezonde patiënten. In een studie van Skatrud werd zelfs vastgesteld dat 2 tot 4 mg triazolam de hart- of ademhalingsdynamiek niet verminderde.6 In zeer hoge doses kan dit geneesmiddel echter een vermindering van de hypoxische aandrijving veroorzaken, wat leidt tot respiratoire acidose. Bij patiënten met chronische obstructieve longziekte kan triazolam hypoxie of kooldioxide-narcose induceren. Slaapapneu is een contra-indicatie voor triazolamsedatie; het kan de ernst van apneu-episoden verhogen, wat hypoxie, pulmonale hypertensie en verhoogde cardiale ventriculaire belasting veroorzaakt.4
Triazolam veroorzaakt anterograde amnesie. De gesedeerde patiënt kan zich niets of slechts weinig herinneren van de tandheelkundige procedure. Voor sommige tandheelkundige patiënten is weinig herinnering aan de tandheelkundige behandeling wenselijk, terwijl anderen dit als storend ervaren. Een patiënt die het gevoel heeft de controle te verliezen, kan een verhoogde angst en bezorgdheid hebben.18 Verder is het gebruik van triazolam bij kinderen niet goedgekeurd door de FDA, maar het is wel onderzocht in dit cohort.19-21
De additieve sedatieve effecten van ethanol en triazolam kunnen ernstige oversedatie, CZS-depressie en de dood veroorzaken.22 Patiënten moeten worden geadviseerd om alcohol te vermijden tijdens het gebruik van triazolam. Cognitieve stoornissen kunnen optreden met triazolam zonder sedatie en kunnen tot 6 uur aanhouden.23,24 Autorijden en andere dergelijke activiteiten dienen te worden uitgesteld tot de dag na sedatie.
Manifestaties van overdosering met triazolam zijn slaperigheid, verwardheid, verminderde coördinatie, onduidelijke spraak, toeval en coma.25 Een overdosis triazolam wordt behandeld met flumazenil (Romazicon, Roche Laboratories). Triazolam wordt tegengegaan door dit geneesmiddel, dat een benzodiazepinecongeneer is die werkt door selectief de benzodiazepinebindingsplaatsen in het centrale zenuwstelsel te blokkeren en zo de effecten te verlichten. Hoewel flumazenil is goedgekeurd voor intraveneuze toediening, zijn andere toedieningswegen, zoals sublinguale, submucosale en intranasale toediening, onderzocht.26-28 Andere stappen in de behandeling van een overdosis zijn: bewaking van de vitale functies, maagspoeling, onderhoud van de luchtwegen en toediening van intraveneuze vloeistoffen. Als flumazenil wordt gebruikt, moet dit stapsgewijs via de intraveneuze weg worden toegediend in doses van 0,2 mg gedurende 2 tot 3 minuten, totdat de tekenen van overdosering ophouden. Als de patiënt niet reageert met een cumulatieve dosis van 1 tot 5 mg, dan is de overdosis niet het gevolg van een benzodiazepine. Flumazenil is niet effectief wanneer de overdosering het gevolg is van barbituraten, tricyclische antidepressiva, of ethanol.
Sublinguale toediening van triazolam kan voordelig zijn voor de tandarts. Deze wijze van toediening vermijdt een deel van het first-pass metabolisme en kan een groter anxiolytisch effect teweegbrengen zonder toename van bijwerkingen.29 Voor een effectiever en directer resultaat kan patiënten worden geïnstrueerd om de avond voor de tandheelkundige ingreep 0,25 mg sublinguaal in te nemen bij het slapengaan en nogmaals 1 tot 2 uur voor de afspraak. De patiënt moet van en naar de praktijk worden gereden en op de dag van toediening moet hem worden afgeraden auto te rijden of apparatuur te bedienen. De tandarts moet de patiënt vragen naar symptomen van zwakte, hoofdpijn, wazig zien, duizeligheid, misselijkheid, braken, epigastrische onrust, diarree, gewrichtspijn, pijn op de borst, of incontinentie. Dit kunnen de symptomen zijn van een dreigende overdosis of gevoeligheid.
ZALEPLON
Zaleplon is een sedativum in de pyrazolopyrimidine klasse, en de chemische structuur is niet verwant aan de benzodiazepinen, barbituraten, of andere hypnotica.30 Het werd goedgekeurd voor verkoop in de Verenigde Staten in augustus van 1999. Zaleplon wordt geleverd in capsules van 5 en 10 mg. De gebruikelijke dosis voor orale sedatie bij bewustzijn is 10 mg, maar de lagere dosis van 5 mg kan worden gebruikt bij personen met een laag lichaamsgewicht, ouderen of patiënten met lever- of nierfunctiestoornissen. Doseringen van meer dan 20 mg worden niet aanbevolen.
Gelijk aan de benzodiazepinen werkt zaleplon op de gamma-aminoboterzuur (GABA) receptor. Er zijn aanwijzingen dat het zich bij voorkeur bindt aan omega-1-receptoren op de alfa-subeenheid van het GABA A-receptorcomplex in de hersenen. Aangenomen wordt dat zaleplon hieraan zijn kalmerende eigenschappen ontleent. Het is chemisch en farmacologisch verwant aan zolpidem (Ambien) en zopiclone (Imo-vane).31
Zaleplon is lipofiel en wordt snel geabsorbeerd, met piekplasmaconcentraties die ongeveer 1 uur na orale toediening worden bereikt. Het geneesmiddel ondergaat een uitgebreid first-pass metabolisme met een orale biologische beschikbaarheid van ongeveer 30% van de toegediende dosis. Zaleplon wordt door de lever gemetaboliseerd, waarbij minder dan 1% onveranderd in de urine wordt uitgescheiden. Het wordt gelijkmatig over het bloedvolume verdeeld met een aanzienlijke verspreiding in extravasculair weefsel. Zaleplon wordt voornamelijk omgezet in 5-oxo-zaleplon door aldehyde oxidase met een kleiner percentage gemetaboliseerd door cytochroom P450 (CYP) 3A4 in desethylzaleplon en 5-oxo-desethylzaleplon. Deze geoxideerde entiteiten worden omgezet in glucu-roniden en via de urine uitgescheiden.32 Geen van deze metabolieten is farmacologisch actief.
De plasma-eliminatiehalfwaardetijd van zaleplon is één uur. Ongeveer 70% van gemetaboliseerde zaleplon wordt in de urine en 17% in de feces aangetroffen. Zaleplon is een favoriet tandheelkundig sedativum vanwege de snelle eliminatie en de lage incidentie van residuele bijwerkingen na een enkele dosis. Ondanks de relatief lage orale biologische beschikbaarheid en het aanzienlijke presystemische metabolisme, is een dosis van 10 mg effectief vanwege de hoge potentie van zaleplon.33
Zaleplon is gecontra-indiceerd bij patiënten met bekende overgevoeligheid voor dit geneesmiddel. Het moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een depressie. De effecten kunnen worden versterkt met ethanol of andere depressiva voor het centrale zenuwstelsel, zoals imiprimine en thioridazine. Vanwege de hoge lipofilie verlengt een vette maaltijd ingenomen met of vlak voor orale zaleplon toediening de absorptie en kan, in vergelijking met nuchtere inname, een 35% verlaging van de plasmaconcentratie en een daaropvolgende vermindering van het effect veroorzaken.
De dosis zaleplon dient te worden verlaagd tot 5 mg bij patiënten met een milde tot matige leverfunctiestoornis. Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis mogen niet met zaleplon worden behandeld. De oraal toegediende klaring werd verminderd met 70% tot 87% bij cirrotische patiënten, wat leidt tot een duidelijk verhoogde beschikbaarheid van het geneesmiddel.30 Zaleplon is niet goed onderzocht bij patiënten met nierfunctiestoornissen. Hoewel slechts 1% van zaleplon onveranderd in de urine wordt uitgescheiden, dient het niet te worden toegediend aan patiënten met ernstige nieraandoeningen.
Zaleplon is geclassificeerd als een Schedule IV drug en draagt risicofactor C bij gebruik tijdens de zwangerschap. Het geneesmiddel mag niet worden gebruikt bij zwangere vrouwen zonder rekening te houden met het potentiële risico voor de foetus. Het gebruik bij kinderen is gecontra-indiceerd omdat de veiligheid niet is vastgesteld.
Remmers van aldehyde oxidase en CYP3A4 enzymen kunnen de effecten van zaleplon verlengen. Geneesmiddelen die CYP3A4 versterken, zoals fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en rifampine, kunnen de werking verminderen of het middel onwerkzaam maken. Gelijktijdige toediening met erytromycine of ketoconazol, geneesmiddelen die CYP3A4 remmen, kan een verhoging van 34% van de plasmaconcentratie van zaleplon veroorzaken.30 Cimetidine remt CYP3A4 en aldehyde oxidase, en kan een verhoging van 85% van de plasmaconcentratie van zaleplon veroorzaken.
Het risico op verkeersongevallen neemt toe bij gebruik van sedativa met een langere halfwaardetijd.34 Vier uur na de toediening van zaleplon is het vermogen van een persoon om een auto te besturen niet aangetast.35 Het middel kan echter nog wel een negatief effect hebben op het geheugen van de patiënt.36 Zaleplon wordt voorgeschreven voor de kortdurende behandeling van slapeloosheid. Zoals voor alle hypnotica geldt, dient het gebruik beperkt te blijven tot 7 à 10 dagen.37-40
PROTOCOLS
Tabel 2. Suggested Protocol for Use of Triazolam or Zaleplon for Premedication of Anxious or Fearful Dental Patients.
(1) De patiënt moet worden beoordeeld op de geschiktheid van orale sedatie. Dit omvat een volledige anamnese, onderzoek naar alle mogelijke wisselwerkingen tussen geneesmiddelen, overleg met de arts van de patiënt indien van toepassing, en geïnformeerde toestemming. De omvang van de tandheelkundige behandeling moet worden vastgesteld.
(2) Er wordt een verantwoordelijke volwassen begeleider aangewezen voor het vervoer van en naar de tandartspraktijk op de dag van sedatie.
(3) De patiënt neemt de voorgeschreven dosis triazolam of zaleplon 30 tot 60 minuten voor aanvang van de tandheelkundige behandeling in. De patiënt wordt geïnstrueerd gedurende 6 uur voor de sedatie niet te eten of te drinken (met uitzondering van water).
(4) Na inname van de medicatie wordt de patiënt in de praktijk zowel visueel als met een pulsoximeter gecontroleerd. Patiënten die orale medicatie hebben gekregen worden nooit alleen gelaten.
(5) Nadat de behandeling is voltooid, krijgen de patiënten 6 oz koolhydraatrijke drank om het herstelproces te beginnen.
(6) Alle postoperatieve instructies worden zowel aan de patiënt als aan de begeleider gegeven.
(7) Nadat aan de ontslagcriteria is voldaan, wordt de patiënt vrijgegeven aan de zorg van zijn of haar begeleider om naar huis te reizen. Eenmaal thuis wordt de begeleider geïnstrueerd de tandartspraktijk te bellen om de aankomst te bevestigen.
(8) De patiënt wordt ingepland voor een vervolgbezoek binnen 7 dagen.
Triazolam en zaleplon zijn beide geschikt om te worden gebruikt als premedicatie voor angstige of bange tandheelkundige patiënten. In beide gevallen is het aanbevolen protocol voor gebruik hetzelfde. Het verschil tussen triazolam en zaleplon zit in de duur van de behandeling, respectievelijk 2 uur en 1 uur. Het protocol voor orale sedatie met een van beide middelen is beschreven in tabel 2. Lachgas/zuurstof analgesie kan worden gebruikt in combinatie met een van beide middelen.
Preoperatief moeten alle potentiële patiënten met orale sedatie een grondige evaluatie van hun medische voorgeschiedenis en medische status ondergaan. Deze evaluatie omvat de beoordeling van mogelijke interacties tussen geneesmiddelen, een consult met de arts van de patiënt, en geïnformeerde toestemming voor alle geplande procedures. Omdat alle patiënten, ongeacht de gebruikte medicatie, van en naar de praktijk moeten worden gereden voor het sedatiebezoek, moet een verantwoordelijke volwassen begeleider worden aangewezen voor het vervoer. Postoperatief moeten alle patiënten voldoen aan de ontslagcriteria voordat zij de tandartspraktijk mogen verlaten. Criteria voor ontslag kunnen factoren zijn als oriëntatie van de patiënt op tijd/plaats/locatie, alertheid, vermogen om te lopen en adequaatheid van verbale reacties.41
LEGALE VRAAGSTUKKEN
CONCLUSIE
Zowel triazolam als zaleplon zijn kortwerkende sedativa die veilig zijn voor gebruik bij de beschreven aanbevolen doses. Zaleplon is een nieuwer geneesmiddel (1999) en is nog niet zo goed onderzocht als triazolam. Een samenvatting van de kenmerken van elk geneesmiddel is te vinden in tabel 1. De risico’s op bijwerkingen zijn bij aanbevolen gebruik gering. Geen van beide middelen heeft klinisch significante actieve metabolieten. De effecten van triazolam en zaleplon kunnen worden gewijzigd door gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen, voedingsmiddelen of kruiden. Het praktische gebruik van het ene geneesmiddel boven het andere kan gebaseerd zijn op de duur van de procedure of de afspraak. Triazolam kan meer geschikt zijn voor afspraken die tot 2 uur duren, terwijl zaleplon beter geschikt kan zijn voor gebruik bij korte afspraken die tot 1 uur duren.
Een wijziging van het protocol in tabel 2 is om de patiënt de avond voor de afspraak bij het slapengaan te doseren, gevolgd door nog een dosering 1 uur voor de geplande afspraak. De patiënt wordt altijd van en naar de afspraak gereden.
Omdat er geen kinetische studies zijn geweest die meervoudig incrementeel (titratie) gebruik van deze middelen hebben onderzocht, moet voorzichtigheid in acht worden genomen als aanvullende intraoperatieve doses nodig zijn.
Tandartsen moeten de aanbevolen vereisten van de ADA voor het onderwijzen van orale bewuste sedatie bekijken, evenals de vereisten van hun eigen staatstoezichthouder.
1. Dionne R. Orale sedatie. Compend Contin Educ Dent. 1998;19:868-870.
2. Dionne RA, Kaneko Y. Overcoming pain and anxiety in dentistry. In: Dionne RA, Phero JC, Becker DE, eds. Management of Pain and Anxiety in the Dental Office. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 2002:3-5.
3. Flanagan DF. Orale triazolamsedatie bij implantaattandheelkunde. J Oral Implantol. 2004; 30(2):93-97.
4. Hobbs WR, Rall TW, Verdoon TA. Hypnotica en sedativa; ethanol. In: Goodman and Gilman’s The Pharmacologic Basis of Therapeutics. 9e ed. New York, NY: McGraw-Hill; 1996:362-373.
5. Nissen D, ed. Mosby’s Drug Consult. St. Louis, Mo: Mosby Inc; 2003:3171-3174.
6.Skatrud JB, Begle RL, Busch MA. Ventilatory effects of single, high-dose triazolam in awake human subjects. Clin Pharmacol Ther. 1998;44:684-689.
7. Greenblatt DJ, von Moltke LL, Harmatz JS, et al. Differential impairment of triazolam and zolpidem clearance by ritonavir. J Aquir Immune Defic Syndr. 2000;24:129-136.
8. Bardsley-Elliot A, Plosker GL. Nelfinavir: an update on its use in HIV infection. Drugs. 2000;59:581-620.
9. Yuan R, Flockhart DA, Balian JD. Pharmacokinetic and pharmacodynamic consequences of metabolism-based drug interactions with alprazolam, midazolam and triazolam. J Clin Pharmacol. 1999;39:1109-1125.
10. Backman JT, Wang JS, Wen X, et al. Mibefradil but not isradipine substantially elevates the plasma concentrations of the CYP3A4 substrate triazolam. Clin Pharmacol Ther. 1999;66:401-407.
11. Takahashi H, Yoshimoto M, Higuchi H, et al. Different effects of L-type and T-type calcium channel blockers on the hypnotic potency of triazolam and zolpidem in rats. Eur Neuropsychopharmacol. 1999;9:317-321.
12. Arky R, ed. Physicians Desk Reference. Montvale, NJ: Medical Economics Press; 2002:2490-2493.
13. Halcion merk triazolam tabletten bijsluiter. Kalamazoo, Michigan: Pharmacia & Upjohn Company; januari 2003. Beschikbaar op: http://www.pfizer.com/download/uspi_halcion.pdf. Accessed March 17, 2005.
14. Bailey DG, Dresser GK. Interactions between grapefruit juice and cardiovascular drugs. Am J Cardiovasc Drugs. 2004;4:281-297.
15. Bailey DG, Dresser GK, Bend JR. Bergamottin, limoensap en rode wijn als remmers van cytochroom P450 3A4 activiteit: vergelijking met grapefruitsap. Clin Pharmacol Ther. 2003;73:529-537.
16. Greenblatt DJ, von Moltke LL, Harmatz JS, et al. Time course of recovery of cytochrome P450 3A function after single doses of grapefruit juice. Cin Pharmacol Ther. 2003;74:121-129.
17. Dresser GK, Bailey DG. A basic conceptual and practical overview of interactions with highly prescribed drugs. Can J Clin Pharmacol. 2002;9:191-198.
18. Pawlicki RE. Psychlogische/gedragsmatige technieken bij het beheersen van pijn en angst bij de tandheelkundige patiënt. Anesth Prog. 1991;38:120-127.
19. Raadal M, Coldwell SE, Kaakko T, et al. A randomized clinical trial of triazolam in 3- to 5-year-olds. J Dent Res. 1999;78:1197-1203.
20. Tweedy CM, Milgrom P, Kharasch ED, et al. Pharmacokinetics and clinical effects of sublingual triazolam in pediatric dental patients. J Clin Psychopharmacol. 2001;21:268-272.
21. Karl HW, Milgrom P, Domoto P, et al. Pharmacokinetics of oral triazolam in children. J Clin Psychopharmacol. 1997;17:169-172.
22. Holdstock L, de Wit H. Individual differences in subjective responses to ethanol and triazolam. Behav Pharmacol. 1999;10:283-295.
23. Hayakawa T, Uchiyama M, Urata J. Effects of a small dose of triazolam on P300. Psychiatry Clin Neurosci. 1999;53:185-187.
24. Matear DW, Clarke D. Considerations for the use of oral sedation in the institutionalized geriatric patient during dental intervention: a review of the literature. Spec Care Dentist. 1999;19:56-63.
25. Wynn RL, Bergman SA. Reported adverse effects and drug interactions of triazolam (Halcion). Gen Dent. 2004;52:378-381.
26. Scheepers LD, Montgomery CJ, Kinahan AM, et al. Plasmaconcentraties van flumazenil na intranasale toediening bij kinderen. Can J Anaesth. 2000;47:120-124.
27. Heniff MS, Moore GP, Trout A, et al. Comparison of routes of flumazenil administration to reverse midazolam-induced respiratory depression in a canine model. Acad Emerg Med. 1997;4:1115-1118.
28. Oliver FM, Sweatman TW, Unkel JH, et al. Comparative pharmacokinetics of submucosal vs. intravenous flumazenil (Romazicon) in an animal model. Pediatr Dent. 2000;22:489-493.
29. Berthold CW, Dionne RA, Corey SE. Vergelijking van sublinguaal en oraal toegediende triazolam voor premedicatie vóór kaakchirurgie. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 1997;84:119-124.
30. Nissen D, ed. Mosby’s Drug Consult. St. Louis, Mo: Mosby Inc; 2003:3290-3295.
31. Wang JS, DeVane CL. Pharmacodynamics and drug interactions of the sedative hypnotics. Psychopharmacol Bull. 2003;37(Winter):10-29.
32. Horstkotter C, Schepmann D, Blaschke G. Separation and identification of zaleplon metabolites in human urine using capillary electrophoresis with laser-induced fluorescence detection and liquid chromatography-mass spectrometry. J Chromatogr A. 2003;1014:71-81.
33. Drover DR. Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics of short-acting hypnosedatives: zaleplon, zolpidem and zopiclone. Clin Pharmacokinet. 2004;43:227-238.
34. Vermeeren A. Residuele effecten van hypnotica: epidemiologie en klinische implicaties. CNS Drugs. 2004;18:297-328.
35. Verster JC, Veldhuijzen DS, Volkerts ER. Resteffecten van slaapmedicatie op rijvaardigheid. Sleep Med Rev. 2004;8:309-325.
36. Whitmore JN, Fischer JR, Barton EC, Storm WF. Performance following a sudden awakening from daytime nap induced by zaleplon. Aviat Space Environ Med. 2004;75:29-36.
37. Beaumont M, Batejat D, Coste O, et al. Effecten van zolpidem en zaleplon op slaap, ademhalingspatronen en prestaties op een gesimuleerde hoogte van 4.000 m. Neuropsychobiology. 2004;49:154-162.
38. Ancoli-Israel S, Walsh JK, Mangano RM, Fujimori M. Zaleplon, a novel nonbenzodiazepine hypnotic, effectively treats insomnia in elderly patients without causing rebound effects. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 1999;1:114-120.
39. Wiegand MH. Internist (Berl). 2003;44:1187-1192. (In Duits.)
40. Sabbatini M, Crispo A, Pisani A, et al. Zaleplon verbetert de slaapkwaliteit bij patiënten met onderhoudshemodialyse. Nephron Clin Pract. 2003:94:c99-103.
41. Feck AS, Goodchild JH. Rehabilitatie van een angstige tandheelkundige patiënt met orale sedatie: gebruik van de techniek van incrementele orale toediening. Gen Dent. 2005;53:22-26
42. ADA Standpunten & Verklaringen. The Use Of Conscious Sedation, Deep Sedation, and General Anesthesia In Dentistry (Het gebruik van bewuste sedatie, diepe sedatie en algehele anesthesie in de tandheelkunde). Goedgekeurd door het Huis van Afgevaardigden van de American Dental Association, oktober 1999. Beschikbaar op: http://www.ada.org/prof/resources/positions/statements/useof.asp. Toegankelijk op 8 maart 2005.
43. ADA Standpunten & Verklaringen. Guidelines For Teaching the Comprehensive Control of Anxiety and Pain in Dentistry. Goedgekeurd door de American Dental Associat