Free Press

Studieopzet

Gerandomiseerde, multicenter, dubbelblinde, placebogecontroleerde, groepsgewijze niet-inferioriteitstrial. Het onderzoeksprotocol (v 5.0, november 2018) volgde de Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) 2013 Statement for protocols of clinical trials .

Setting

Zevenendertig Franse niveau 3 kraameenheden zullen betrokken zijn (Additional file 1).

Inclusiecriteria

Vrouwen komen in aanmerking voor de proef indien zij voldoen aan alle volgende criteria:

• Leeftijd ≥ 18 jaar

• Singleton zwangerschap

• Eerste betamethason injectie reeds verricht

• Bestaansleeftijd < 32 weken bij eerste injectie met betamethason

• Toestemmingsformulier is verkregen door de behandelend verloskundige of verloskundige

• Toestemmingsformulier is verkregen door de behandelendvrouw

Exclusiecriteria

Vrouwen komen niet in aanmerking voor de proef als zij aan een van de volgende criteria voldoen:

• Zij hadden reeds een volledige betamethasonkuur gekregen.

• De eerste injectie is gegeven via de intravasculaire route

• In geval van premature arbeid:

  • ○ Cervixdilatatie op of meer dan 4 cm, of

  • ○ Ultrasonografische cervicale lengte van 20 mm of meer

• Alle chromosoomafwijkingen en/of belangrijke foetale misvormingen

• Slecht begrip van de Franse taal

Studie-interventies

Vrouwen van de standaard volledige dosis groep zullen een tweede intramusculaire injectie krijgen van 11.4 mg betamethason (Celestene Chronodose, MSD France) 24 uur na de eerste injectie van betamethason.

Vrouwen van de experimentele halve dosisgroep krijgen een tweede intramusculaire injectie van serumzout 24 uur na de eerste injectie van betamethason.

Vrouwen van beide groepen die een reddingskuur ACS rechtvaardigen, krijgen een “reddingskuurbehandelingspakket” uit dezelfde behandelingsgroep toegewezen. Alle andere bijkomende zorgen en ingrepen zijn toegestaan tijdens de proef en geen enkele is verboden.

Studieprocedures (Fig. 1)

Recrutering

Het informatieblad van de proef wordt aan alle in aanmerking komende vrouwen gegeven na de eerste injectie met betamethason. Zij worden door een lid van het onderzoeksteam begeleid en aangemoedigd om de studie met hun familie te bespreken in het interval van 24 uur tussen de 2 injecties en voordat om schriftelijke, ondertekende toestemming wordt gevraagd.

Toewijzing van de behandeling en blindering

Na het verkrijgen van de toestemming van de moeder wordt de randomisatie vlak voor de tweede injectie uitgevoerd, met behulp van een webgebaseerde toepassing en een beveiligde toegang, in een één-op-één-verhouding naar de volledige of halve dosisgroepen volgens een door de computer gegenereerde lijst van willekeurig gepermuteerde blokken. De randomisatie is gestratificeerd naar materniteit en zwangerschapsduur (voor of na 28 weken). De randomisatielijst wordt centraal per computer gegenereerd en een webgebaseerde toepassing zorgt voor een goede verhulling van de toewijzing. De toewijzingsvolgorde is voor geen enkel lid van het onderzoeksteam beschikbaar totdat de databank is voltooid en vergrendeld. Patiënten, zorgverleners en uitkomstbeoordelaars worden gemaskeerd voor de toewijzing. Een studienummer wordt toegekend aan de vrouw die correspondeert met een behandelingspakket, dat er identiek uitziet en twee ondoorzichtige studie-gelabelde flacons bevat.

Ublindheidsprocedures

Ublindheid wordt aangevraagd om elke reden die door de onderzoeksarts als essentieel wordt beschouwd door een beroep te doen op:

• het DRCD in een situatie anders dan een noodgeval tijdens de werkdag en tijdens de werkuren, gericht aan de projectreferent van het DRCD.

• het antigifcentrum van het Fernand Widal Ziekenhuis, in geval van nood (zie noodsituaties die opheffing van de blindering vereisen), in het weekend, op feestdagen, wanneer het DRCD gesloten is en wanneer de opheffing van de blindering niet kan worden uitgevoerd in het DRCD

Follow-up van de vrouwen

De vrouwen zullen worden gevolgd vanaf de randomisatie tot de bevalling.

Neonatale follow-up

Follow-up bezoeken op Dag 1, 48 uur na de geboorte, Dag 2 tot Dag 7, en Dag 28 zullen worden uitgevoerd door de neonatologen in de neonatologie eenheden voor premature neonaten en op Dag 1 en 48 uur na de geboorte door neonatologen in de postpartum eenheden voor voldragen neonaten. Tijdens deze bezoeken zullen de neonatologen de vitale en beademingsparameters van de pasgeborenen beoordelen, de primaire en secundaire uitkomstmaten. Het laatste onderzoeksbezoek zal plaatsvinden op de postpartumafdelingen op de dag van ontslag uit het ziekenhuis voor voldragen pasgeborenen en op de neonatologieafdelingen niet na 37 weken postmenstruele leeftijd (PMA) voor prematuur geboren pasgeborenen. Bij dit bezoek zullen secundaire uitkomstmaten worden beoordeeld door de neonatologen.

Lange termijn follow-up van kinderen

Neurodevelopmentele beoordeling van kinderen door gecertificeerde neuropsychologen is gepland op de leeftijd van 3 jaar, maar maakt geen deel uit van het huidige protocol.

Uitkomstmaten

Primaire uitkomstmaat

Het primaire beoordelingscriterium is ernstig respiratoir distress syndroom (RDS), gedefinieerd als behoefte aan exogeen intra-tracheaal surfactant binnen de eerste 48 uur van het leven. Het wordt beschouwd als een binair eindpunt: falen in geval van ernstige RDS, of niet falen.

Secundaire uitkomstmaten

De secundaire beoordelingscriteria zullen worden gemeten tijdens de neonatale periode tot ontslag uit het ziekenhuis voor kinderen die voldragen geboren zijn en niet later dan 37 weken PMA voor de premature baby’s. Zij omvatten:

• Respiratoir distress-syndroom gedefinieerd binnen de eerste 72 uur als het gebruik van continue positieve luchtwegdruk en/of aanvullende zuurstof gedurende ten minste 24 uur, of het gebruik van mechanische ventilatie.

• Transient tachypneu van de pasgeborene gedefinieerd als een behoefte aan continue positieve luchtwegdruk en/of aanvullende zuurstof, die binnen 24 uur oplost.

• Uitkomsten gerelateerd aan de ernst van RDS:

  • ○ Hoogst geschikte fractionele geïnspireerde zuurstof (FiO2),

  • ○ Hoogst geschikte gemiddelde luchtwegdruk (MAP),

  • ○ Gebruik en duur van mechanische beademing,

  • ○ Gebruik en duur van zuurstoftherapie,

  • ○ Noodzaak van zuurstoftherapie na 36 weken na conceptie.

• Uitkomsten gerelateerd aan het effect van betamethason op andere prematuriteit-geïnduceerde complicaties:

  • ○ Neonataal overlijden vóór ontslag*,

  • ○ Opname op de neonatale intensive care unit,

  • ○ Gebruik van inotropische ondersteuning waaronder dopamine, epinefrine, dobutamine, en norepinefrine,

  • ○ Pneumothorax,

  • ○ Patent ductus arteriosus waarvoor medische of chirurgische behandeling nodig is,

  • ○ Bronchopulmonale dysplasie bij 36 weken PMA (noodzaak van continue positieve luchtwegdruk of aanvullende zuurstof, of mechanische ventilatie),

  • ○ NEC en graad volgens Bell-classificatie ,*

  • ○ IVH en graad volgens de Papile classificatie, *

  • ○ Cystische periventriculaire leukomalacie,

  • ○ Gebruik van postnatale steroïden (geïnhaleerd of systemisch),

  • ○ Retinopathie van prematuriteit die anti-VEGF behandeling of laser* vereist,

  • ○ Duur van het verblijf in het ziekenhuis voor het eerste ontslag naar huis,

  • ○ Overleving zonder ernstige RDS, IVH graad 3 en 4, NEC graad ≥ 2, of retinopathie van prematuriteit behandeld met anti-VEGF of laser.

• Uitkomsten gerelateerd aan potentiële bijwerkingen van betamethason

  • ○ Geboortegewicht bij geboorte,

  • ○ Hoofdomtrek bij geboorte,

  • ○ Lichaamslengte bij geboorte,

  • ○ Vermoedelijke of bevestigde sepsis op jonge leeftijd, behandeld met antibiotica gedurende 7 dagen,

  • ○ Hypoglykemie waarvoor orale of IV glucose toediening of glucagon nodig was gedurende 7 dagen.

Uitkomsten gemarkeerd met een asterisk * zijn de vier veiligheidsuitkomsten die bij elke tussentijdse analyse zullen worden gecontroleerd.

Gegevensverzameling en -beheer

Follow-up gegevens zullen worden verzameld door getrainde klinische onderzoekstechnici op een elektronisch case-report-formulier (eCRF). Om te voorkomen dat vrouwen verloren gaan voor follow-up, zullen zij de bevallingen van vrouwen volgen, met name wanneer deze buiten de onderzoekscentra plaatsvinden. eCRF’s zullen periodiek op volledigheid worden gecontroleerd. Er zal een gegevensbeheersplan worden opgesteld dat gedurende het gehele gegevensbeheer en analyseproces zal worden gevolgd.

Confidentialiteit en gegevensbehandeling

De gegevens zullen worden behandeld volgens de Franse wet. De eCRF’s worden door een dienstverlener gehost in een beveiligd elektronisch systeem via een webnavigator en beschermd met een individueel wachtwoord voor iedere onderzoeker en klinisch onderzoeker. De identificatiegegevens van de deelnemers worden vervangen door een ongerelateerde reeks karakters om de vertrouwelijkheid te waarborgen. De stuurgroep krijgt toegang tot de volledige proefdataset. Het bestand van de proefdatabank zal 15 jaar worden bewaard. De sponsor is eigenaar van de gegevens.

Statistische analyse

Bemonsteringsgrootte

Om de non-inferioriteit van het 50% verminderde betamethason-doseringsschema te bestuderen, zullen we de alternatieve hypothese testen dat het verschil in uitval tussen de halve dosis en de volledige dosis-arm niet meer dan 4% bedraagt (wat overeenkomt met een Relatief Risico van 1,20). Deze non-inferioriteitsmarge werd verkregen door een consensus tussen de onderzoekers van de GROG, de neonatologen en de methodologen van de studie, aangezien een verschil van 4% de kleinste waarde is die klinisch relevant zou zijn tussen de verschillende armen en zou overeenstemmen met het behoud van 70% van de effecten van de volledige-dosis betamethasonregime ten opzichte van placebo. In de Franse Epipage2-studie (2011) kreeg 62% van de neonaten die waren blootgesteld aan prenataal betamethason en geboren waren voor 32 weken zwangerschap uit een singletonzwangerschap, exogeen surfactant. Ervan uitgaande dat 33% (conservatieve hypothese) van de gerandomiseerde vrouwen inderdaad voor 32 weken zal bevallen, schatten wij dat 20% van de geïncludeerde zwangere vrouwen die de volledige betamethason-dosering kregen, een neonaat met ernstige RDS zouden krijgen, gedefinieerd als de noodzaak van exogene intra-tracheale surfactant. Volgens de literatuur is ACS verantwoordelijk voor een gemiddeld relatief risico van RDS van 0,66 (95% CI 0,56 tot 0,77), vergeleken met placebo . Uitgaande van een prevalentie van ernstige RDS van 20% bij de volledige dosis betamethason, gaf het aanhouden van 67% van de bovengrens voor het historische verschil tussen volledige dosis en placebo (d.w.z. 0,67 x (0,20-0,20/0,77)) een marge van 4% (of uitgedrukt als Relatief Risico (20 + 4) / 20 = 1,20). Er zijn dus 1571 patiënten in elke behandelingsgroep nodig om de non-inferioriteitshypothese te testen, met een 1-zijdige type-1 fout van 0,025, een power van 0,80, en een non-inferioriteitsmarge gelijk aan 4%.

Analysepopulatie

De primaire statistische analyse van de non-inferioriteit zal worden uitgevoerd volgens zowel het principe van intention-to-treat als per protocol, zoals wordt aanbevolen voor non-inferioriteitstests. De intention-to-treat-populatie zal alle gerandomiseerde patiënten omvatten volgens de behandelingsgroep waaraan zij willekeurig zijn toegewezen, ongeacht welke behandeling zij eventueel hebben gekregen. De analyse per protocol (PP) omvat alleen deelnemers die aan het protocol voldoen wat betreft geschiktheid, interventies en uitkomstbeoordeling: vrouwen die niet aan de geschiktheidscriteria voldoen, die na de randomisatie geen interventie hebben gekregen, die de interventie van de andere arm als eerste en/of reddingsbehandeling hebben gekregen, en die een overdosis of intraveneus toegediend hebben gekregen, worden van deze analyse uitgesloten. Vrouwen die de eerste kuur kregen zoals ze gerandomiseerd waren, maar die een onvolledige reddingskuur kregen, zullen geanalyseerd worden in hun randomisatie-arm.

Tussentijdse analyse

Om tegemoet te komen aan de ethische bezwaren van (i) het bestuderen van een hoogrisicopopulatie (zwangere vrouwen en premature pasgeborenen), (ii) de mogelijk verhoogde percentages baby’s met ernstige RDS als gevolg van de verlaging van de betamethason-dosis, (iii) de verwachte duur van inclusie (30 maanden), (iv) het aantal zuigelingen gepland voor een vaste analyse (n = 3142) en (v) het primaire eindpunt gemeten in de eerste 48 uur van het leven, zal een sequentiële gegevensanalysemethode worden gebruikt, die het mogelijk maakt stopregels te geven. Analyses zullen worden uitgevoerd na elke 300 neonaten die het primaire eindpunt bereiken op basis van intention to treat. De proef kan om de volgende redenen worden stopgezet:

1. i.

   Inferioriteit van de experimentele groep op het primaire resultaat,

2. ii.

   Non-inferioriteit van de experimentele groep op de primaire uitkomst,

Tot slot zijn maximaal 11 analyses gepland.

Voor de primaire uitkomst zal een non-inferiority sequential design met alfa en bèta bestedingsfuncties worden gebruikt om respectievelijk de eerste typefout en de tweede typefout te controleren. Voor de schatting van de grenscurven hebben wij gekozen voor een monotone functie, voorgesteld door Kim en DeMets en veralgemeend door Jennison en Turnbull . De kritische waarden van de grenskrommen worden voor elke tussentijdse analyse bepaald. Bij elke tussentijdse analyse wordt de maximum likelihood schatter van het verschil in behandelingsfalen tussen full-dose en half-dose vergeleken met deze kritische waarden en wordt de noodzaak om de proef te stoppen gecontroleerd.

Naast deze sequentiële primaire analyse worden ook het percentage en de percentages van de vier veiligheidsuitkomsten (hierboven aangegeven met een *: neonatale sterfte, IVH graad 3 en 4, NEC graad ≥ 2, en retinopathie van prematuriteit behandeld met anti-VEGF of laser) zullen worden geschat om een mogelijke toename in de experimentele groep op te sporen. Deze schattingen zullen worden gemaakt voor de totale populatie, en per zwangerschapsduur bij de geboorte (geboren voor 28 weken, tussen 28 en 32 weken, en na 32 weken), aangezien de verwachte prevalentie verschilt van de ene subgroep tot de andere.

Eindanalyses

Data-analyse en rapportage zullen de CONSORT-richtlijnen voor non-inferioriteit gerandomiseerde gecontroleerde trials volgen. De twee groepen zullen worden vergeleken voor kenmerken van vrouwen en neonaten. Kwalitatieve variabelen zullen worden samengevat in aantallen en percentages patiënten in elke behandelingsgroep.

De definitieve primaire statistische non-inferioriteitsanalyse zal worden uitgevoerd op alle neonaten die aan het onderzoek hebben deelgenomen, met inbegrip van degenen die niet hebben deelgenomen aan de tussentijdse analyse. Het verschil tussen de faalratio’s waargenomen in beide groepen, samen met het 2-zijdige betrouwbaarheidsinterval, zal worden geschat. De uiteindelijke grens voor het verschil zal worden vergeleken met de kritische waarde die overeenkomt met het aantal uiteindelijk geïncludeerde vrouwen, om de non-inferioriteit al dan niet te claimen. Een figuur met betrouwbaarheidsintervallen en de marge van niet-inferioriteit zal worden gebruikt om het resultaat op de primaire uitkomst samen te vatten.

De analyses op de andere vooraf gespecificeerde secundaire uitkomsten zullen bestaan uit schattingen en vergelijkingen tussen de twee armen. Het 95% betrouwbaarheidsinterval voor het verschil tussen de armen zal worden geconstrueerd. De χ2 of Fisher’s exact test voor categorische variabelen en de Student of Mann-Whitney-Wilcoxon test voor continue variabelen zullen worden gebruikt om de full-dose en de half-dose regimes te vergelijken, volgens de validiteitscondities. Al deze statistische tests zullen tweezijdig zijn en het niveau van statistische significantie zal worden vastgesteld op 5% (tweezijdig).

Subgroepanalyses

De geplande subgroepanalyses omvatten:

• Gestationele leeftijd bij de geboorte (geboren vóór 28 weken, tussen 28 en 32 weken, en na 32 weken)

• Geslacht van de pasgeborene

Voor deze subgroepen zullen we herhalen:

• De primaire analyse, gebruik makend van het betrouwbaarheidsinterval voor het verschil tussen volledige dosis en halve dosis.

• De volgende secundaire analyse: overlijden, IVH graad 3 en 4, NEC graad ≥ 2, of retinopathie van prematuriteit behandeld met anti-VEGF of laser, overleving zonder ernstige RDS, IVH graad 3 en 4, NEC graad ≥ 2, of retinopathie van prematuriteit behandeld met anti-VEGF of laser, gebruikmakend van 2-zijdige toetsen, zoals hierboven vermeld.

Voor deze beide analyses zullen wij de Holm-Bonferroni methode gebruiken om te corrigeren voor multipliciteit van analyses.

Statistische analyses zullen worden uitgevoerd met SAS (V.9.4; SAS institute) en R (V 3.4.2) software.

Trial steering committee

Een trial steering committee zal bestaan uit de coördinerend onderzoeker (TS), de wetenschappelijk directeur (OB), de biostatisticus (MU), de methodologen (CAi en CAs), en de vertegenwoordigers van de sponsor en van de eenheid die verantwoordelijk is voor de gegevensverzameling en het gegevensbeheer. Zij zijn verantwoordelijk voor de organisatie en de coördinatie van de proef. Zij komen elk kwartaal bijeen om de voortgang van de proef te bespreken.

Veiligheidsmonitoring

De veiligheid van de proef wordt door een onafhankelijke Data Safety Monitoring Board (DSMB) beoordeeld bij elke tussentijdse analyse of wanneer door de sponsor of de stuurgroep om aanvullende analyses wordt gevraagd. De DSMB zal bestaan uit deskundigen op of vertegenwoordigers van de gebieden verloskunde, neonatologie en methodologie van klinische proeven. Bij de eerste bijeenkomst zal de DSMB valideren dat de methodologie verenigbaar is met de veiligheid van de deelnemers. Voorafgaand aan elke DSMB-vergadering zullen zij een volledige lijst van alle ongewenste voorvallen ontvangen, alsmede een statistisch verslag met een beschrijving van de populatie en de resultaten van de tussentijdse analyse zoals hierboven beschreven. Tijdens elke vergadering kan de DSMB het advies geven om de proef tijdelijk of definitief stop te zetten indien er naar hun mening sprake is van een onverwacht of onaanvaardbaar risico voor de vrouwen of de pasgeborene, of indien de tussentijdse analyse wijst op non-inferioriteit of futiliteit.

Ethiek

Het statistisch plan is geschreven voor het begin van de proef en goedgekeurd door de stuurgroep, de sponsor, het Franse Agence National pour la Sécurité du Médicament (ANSM) en de DSMB. Alle wijzigingen zullen aan de goedkeuring van deze entiteiten onderworpen zijn.

Verspreidingsbeleid

De stuurgroep zal het plan voor het verspreidingsbeleid bepalen. Het auteurschap voor manuscripten die ter publicatie worden ingediend, zal de criteria volgen die zijn vastgesteld door het International Committee of Medical Journal Editors.