Free Press

Uric acid stones, to me, means not just pure uric acid stones but any uric acid in stones. Als dit vaag lijkt, zal ik het uitleggen. Urinezuur is een eigenaardig soort kristal. Een lage pH-waarde van de urine veroorzaakt ze en een behandeling die de pH-waarde van de urine verhoogt, voorkomt ze helemaal. Of ze zich nu vormen in combinatie met calciumstenen of puur, de behandeling is hetzelfde.

Waarom dan die scrupules over percentages? Als ik urinezuur in een steen aantref, kijk ik met een geel oog naar de pH van de urine. Is die laag, dan behandel ik hem zeker en onmiddellijk, zodat tenminste dat kristal voorgoed wordt verbannen.

The Profligate Punished by Neglect, Edward Penny 1774 vangt het gemeenschappelijke motief van overmatige voeding, zwaarlijvigheid, suikerziekte, en jicht – de gezamenlijke manifestaties van urinezuurkristallen. Let op het buikvet dat door zijn te strakke vest wordt aangegeven. Al deze toestanden kunnen de pH van de urine verlagen en leiden tot urinezuurstenen.

Dit artikel heeft een pragmatische inslag en vermijdt overdreven wetenschappelijke details. Ik heb een meer mechanistisch artikel geschreven dat onderzoekt hoe de lage urine pH kan ontstaan en urinezuurstenen kan veroorzaken. Lees dit eerst, tenzij u al redelijk deskundig bent.

Steenanalyse

Gezien mijn voorgaande redenering, noem ik patiënten die enig urinezuur in hun stenen hebben urinezuursteenvormers, maar ik behoud mij het recht voor om samengestelde namen te gebruiken wanneer dat nodig is. Als alle stenen alleen urinezuur bevatten, noem ik deze patiënten zuivere urinezuursteenvormers. Degenen wier stenen urinezuur en andere kristallen bevatten, noem ik gemengde urinezuur/x-steenvormers: gemengde urinezuurcalciumoxalaat, gemengde urinezuurcalciumfosfaatsteenvormers, als voorbeelden.

Deze naamgeving heeft als praktisch voordeel dat ze herinnert aan de voortdurende noodzaak van dubbele of meervoudige behandelingen – voor urinezuur, maar ook voor de eventueel aanwezige kristallen.

Radiografische evaluatie

Zuurstenen zijn vaak slecht zichtbaar op routine röntgenfoto’s van platte platen, omdat ze alleen koolstof, stikstof en zuurstof bevatten en geen zwaardere atomen, zoals calcium. Op CT-scans zien ze er niet anders uit dan calciumstenen, maar de radiografische dichtheid kan worden gemeten en is meestal lager. Zoals in dit artikel wordt opgemerkt, verschillen de resultaten van de machines en kan de evaluatie dus minder dan perfect zijn. Scanners met dubbele energie zijn nauwkeuriger, maar ook vatbaar voor veel potentiële artefacten. Uit meerdere rapporten blijkt daarentegen dat CT-metingen van de radiografische dichtheid op betrouwbare wijze urinezuurstenen kunnen onderscheiden van calciumstenen.

Een redelijk huidige opvatting is dat een lagere radiografische dichtheid een uitstekende aanwijzing is voor urinezuur in stenen, maar verre van definitief zoals steenanalyse dat is. Ik aarzel om een patiënt te classificeren op basis van scanning-bewijs alleen.

Gepigmenteerde stenen en kristallen

Als stenen veroorzaken urinezuurstenen de gebruikelijke problemen van pijn, obstructie, bloeding en infectie. Maar ze hebben enkele speciale kenmerken. De meest voor de hand liggende is de kleur van de steen – rood tot oranje omdat de kristallen een verscheidenheid aan pigmenten opnemen die meestal afkomstig zijn van de afbraak van hemoglobine. Onlangs hebben wetenschappers de structuur van een van deze bepaald – uroroseïne. Soms passeert grof of fijn oranje of rood grind, bestaande uit urinezuurkristallen.

Snelle kristallisatie, en steengroei

Omdat de kristallen zich niet vormen als een complex raster zoals calcium met oxalaat of met fosfaat, maar eenvoudig als urinezuur dat met zichzelf kristalliseert, kan het proces snel op gang komen en vergt het zeer weinig oververzadiging. Nog technischer gezegd: de energie die nodig is om het kristal te vormen is relatief laag. Dit betekent dat de bovengrens van metastabiliteit – de oververzadiging die nodig is om de kristalvorming op gang te brengen – niet ver van de oplosbaarheid ligt, zodat waarden boven 1, zelfs als die onder 2 ligt, kunnen volstaan. Praktisch betekent dit dat uitbarstingen van oververzadiging gedurende de dag kunnen leiden tot stortbuien van grind en groei van stenen.

Ook bevat urine veel urinezuur. Het normale dagelijkse verlies van oxalaat bedraagt misschien 25-50 mg, vergeleken met 600-1.000 mg urinezuur. In combinatie met de snelle en gemakkelijke vorming en groei van kristallen kunnen stenen snel groter worden en zeer grote afmetingen bereiken, genoeg om het nierbekken en de kelken te vullen – zogenaamde staghornstenen.

Acute urinezuurnefropathie

Zeer zelden kan een plotselinge verlaging van de urine-pH in combinatie met een laag urinevolume kristallisatie in de eindverzamelkanalen veroorzaken met acuut nierfalen tot gevolg. Dit was vroeger niet ongewoon tijdens de behandeling van maligniteiten, maar de moderne aandacht voor urinezuuroprispingen als gevolg van tumordoding heeft het inderdaad zeldzaam gemaakt. Tegenwoordig verwacht men het niet meer te zien, behalve in ongebruikelijke situaties.

Uric Acid Supersaturation

Ik heb de figuren voor deze sectie opnieuw gemaakt, maar uit een prachtig data bestand dat enkele jaren geleden is samengesteld door Joan Parks, die mijn wetenschappelijke collega was van 1976 tot haar pensionering ongeveer 8 jaar geleden. Haar nalatenschap van gecureerde gegevensbestanden ondersteunt veel van wat ik nu in het openbaar schrijf, en zij verdient daarin een plaats.

Effecten van urine pH

Zuurstofkristallen vormen zich zoals alle kristallen door oververzadiging. In dit geval varieert die oververzadiging opmerkelijk met de urine-pH.

In de figuur varieert de oververzadiging van 0,01 tot 10-voudig. De stippellijn bij 1 staat voor evenwicht, oftewel verzadiging, het niveau waarbij zich geen kristallen vormen en ook geen kristallen oplossen. Op de horizontale as staat de pH-waarde van de urine. De stippellijnen bij 5,5 – zure urine en 6 noch zure noch basische urine zijn voor visuele referentie.

De kleine punten zijn elk één 24-uurs urine van patiënten en normale mensen. Zoals een oude Perzische kromzwaard, de punten curve naar beneden van 8 tot 0,03 als pH stijgt van 4,5 tot 7,5.

Effecten van Urine Volume

Gehalte van de urine is belangrijk. Lage volumes (rood) 0,5 tot 1 liter/dag geven een hogere supersaturatie dan 1 tot 1,5 liter/dag (groen), en 1,5 tot 2 en meer dan 2 liter/dag (blauw en zwart) verlagen de supersaturatie progressief.

Maar pH overtroeft volume. Bij pH 5,5 varieert de afstand van rood tot zwart de supersaturatie tussen ongeveer 2 en 5 voudig (gebruik de lijnen voor gemiddelden), terwijl verhoging van de pH van 5,5 tot 6 bijna alle punten onder 1 brengt. Onder 5,5 zijn vrijwel geen punten onder 1 bij zelfs meer dan 2 liter urinevolume per dag.

Effecten van de uitscheiding van urinezuur

Wanneer we het over de uitscheiding van urinezuur hebben, moeten we een opmerking maken over de moleculaire soorten die erbij betrokken zijn.

Vorm van urinezuur in urine

Zuur is een zwak zuur, wat betekent dat het een proton kan opnemen of afstaan aan water. Wanneer het zijn proton heeft, neutraliseert dat proton veel van zijn lading, zodat kunnen de watermolecules zelf geen ladingsbanden met het vormen om het in oplossing te houden. Dit betekent dat het molecuul zeer slecht oplosbaar wordt en de neiging heeft te kristalliseren.

Wanneer het zijn proton in oplossing verliest, heeft het een geladen plaats voor water om zich mee te verbinden en heeft het ook een tegenion nodig, wat in urine natrium-, kalium- en ammoniumionen zullen zijn. Deze “zouten” van uraat – de naam voor urinezuur wanneer het zijn proton heeft afgestaan en een geladen ion is – kunnen zelf kristallen vormen, net zoals calcium en oxalaat een zout vormen – calciumoxalaat – dat kan kristalliseren. Maar alle drie de zouten hebben een veel hogere oplosbaarheid dan urinezuur zelf.

Effect van urinezuurexcretie op de oververzadiging

Wanneer wij de urinezuurexcretie meten en rapporteren, tonen wij de som van alle zouten en het zuur in één getal. Uiteraard moet dit totaal de oververzadiging beïnvloeden, maar het effect is betrekkelijk gering omdat zoveel afhangt van de pH die het percentage urinezuur op zich bepaalt – de fractie die zijn proton heeft en daarom slecht oplosbaar is.

Hier staan rood, groen, blauw en zwart voor respectievelijk minder dan 500, 500 tot 750, 750 tot 1.000, en meer dan 1.000 mg/d urinezuurexcretie. Wat het urinevolume betreft, is de totale hoeveelheid urinezuur van belang; een vijfvoudige toename van minder dan 500 mg tot meer dan 1.000 mg/dag verhoogt de oververzadiging bij pH 5,5 van ongeveer 1,2 tot ongeveer 3 maal.

Urine pH of Stone Formers

Men veronderstelt dat de urine pH van urinezuursteenvormers lager moet liggen dan die van andere soorten steenvormers, en talrijke reviews en gevalsbeschrijvingen hebben dit waar aangetoond.

Mijn eigen verzamelde gegevens maken het punt zo goed als ieder ander.

De puntenverdeling hieronder toont individuele 24-uurs urine pH metingen voor calciumoxalaat (blauw), calciumfosfaat (groen) en urinezuur (rood) steenvormers. Hier reken ik onder urinezuursteenvormers die met zowel zuivere als gemengde stenen.

Calciumoxalaatsteenvormers pH varieert sterk met een gemiddelde van ongeveer 5,8 pH-eenheden. Calciumfosfaatsteenvormers liggen gemiddeld een stuk hoger – rond 6,4.

Zuursteenvormers liggen in een zuur bereik. Hun gemiddelde is ongeveer 5,3 – 5,4 en slechts een klein aantal punten ligt boven de 6. Urinezuursteenvormers produceren dus een zeer zure urine in vergelijking met andere steenvormers, en de pH ligt precies in het bereik om oververzadiging te produceren die de vorming van urinezuurstenen kan aandrijven en ze stabiel kan houden of ze kan doen groeien.

Om dit te zien, hoeft u alleen maar terug te kijken op de grafieken die de oververzadiging versus de urine-pH laten zien. Onder 5,5 liggen bijna alle waarden boven 1 – oplosbaarheid – wat betekent dat zich kristallen kunnen vormen en groeien.

UA Fraction in Stones

Ik heb gezegd dat elk urinezuur in stenen betekent dat de pH moet worden verhoogd, omdat ten minste dat deel van de steenlast zou kunnen oplossen of in ieder geval niet zou groeien.

De onderstaande figuur toont de pH-waarde van de urine, niet gerelateerd aan het soort patiënt – calciumoxalaat, calciumfosfaat of urinezuursteenvormer – maar aan de fractie van een bepaalde steen die uit urinezuur bestaat.

Blauw betekent dat er helemaal geen urinezuur aanwezig is. Rood betekent dat 100% van de steen uit urinezuur bestaat, en roze en groen kleinere hoeveelheden. Met een paar verspreide punten als uitzonderingen, gaan stenen die voornamelijk uit urinezuur bestaan met urine pH-waarden meestal onder 5,5.

De grafiek maakt een punt waar we vaak over spreken maar zelden laten zien. Oxaalzuur heeft een zeer lage pKa – is een sterk zwak zuur. Dus het heeft ladingen beschikbaar voor binding aan calcium die zeer nauwelijks met urine pH helemaal naar beneden tot 4,5, ongeveer de laagste waarde menselijke nieren te bereiken. Dus deze steenkristallen zijn onverschillig voor pH.

Verschijning van gemengde stenen

Ik maak nog een ander punt, ook een die een patiënt benadrukte in een reactie op dit artikel en die ik verzuimde te vermelden in de oorspronkelijke versie. Van alle stenen die enig urinezuur bevatten, althans in mijn verzameling van gegevens, zijn de meeste voornamelijk samengesteld uit urinezuur. Zie je waar de rode – zuivere urinezuur – stenen de grootste massa vormen in de figuur hierboven?

Dit wil niet zeggen dat er ongewoon patiënten zijn die zowel calcium als urinezuur stenen maken – gemengde steenvormers. De grafiek toont de stenen zelf. Mensen die beide soorten stenen maken, moeten worden behandeld met alkali, zodat ze stoppen met het maken van urinezuurkristallen. Ook kunnen zij behandeling nodig hebben tegen hun calciumstenen. Stenen die zowel urinezuur als calcium bevatten – meestal calciumoxalaat – betekenen dat de patiënten behandeld moeten worden tegen zowel de vorming van urinezuurstenen – dat zou alkali zijn – als tegen de vorming van calciumstenen.

Dus uiteindelijk, of de stenen nu gemengd zijn, of de patiënten zowel urinezuur- als calciumstenen vormen, is het antwoord hetzelfde: Behandel tegen beide kristallen.

Lage pH zonder intestinale ziekte

Genetische factoren

In identieke tweelingstudies had de urine pH slechts een concordantie van 60% vergeleken met meer dan 90% voor calciumexcretie. In een grotere studie lijkt urine pH even erfelijk als urine calcium excretie. Interessant is dat voedingskenmerken als suiker-, calcium-, en eiwitconsumptie die van invloed kunnen zijn op steenvorming, ook een significante overerfbaarheid hadden.

Systeemaandoeningen

Uraatstenen zijn historisch in verband gebracht met jicht. Een recent maar kort overzicht herhaalt dat feit. Ook een ander overzicht.

Gezien een lage pH van de urine de kristallisatie van urinezuur bevordert, moet men zich afvragen of van sommige soorten patiënten verwacht kan worden dat zij zure urines produceren. De meest voorkomende zijn zwaarlijvig, ouder, diabetisch, hypertensief, en gevoelig voor een bescheiden vermindering van de nierfunctie. Zwaarlijvigheid zelf, zonder noodzakelijkerwijs openlijke diabetes correleert met lagere urine pH op een progressieve manier – naarmate zwaarlijvigheid toeneemt daalt de urine pH.

Weerstand tegen de werking van insuline – de zogenaamde insulineresistentie – wordt vaak aangevoerd als een algemeen paradigma om de algemene klasse van afwijkingen te omvatten die de urine pH verlagen. Het metabool syndroom, een combinatie van insulineresistentie met lipide- en vasculaire afwijkingen, wordt in verband gebracht met nierstenen. Maar niet met urinezuurstenen op zich. Pogingen om urinezuurstenen in verband te brengen met darmbacteriën – gebruik van het genetisch bepaalde biome – faalden in een klein onderzoek om enige soort aan het licht te brengen die uniek is voor urinezuurstenen.

Kidney Physiology

Tenminste één specifieke afwijking die de lage pH veroorzaakt is een ontoereikende productie van ammoniak waarmee de nieren zuur kunnen verwijderen. Ik plan nog een artikel over de vorming van urinezuurstenen, waarin de onderliggende ziektemechanismen zullen worden besproken, en wil deze tekst niet met meer details belasten. De gelinkte artikelen van de groep aan de UT Southwestern Medical School geven toegang tot het beste huidige werk over dit onderwerp. In wezen reageren urinezuursteenvormers op zuurbelasting met minder ammoniak dan normale mensen. Insuline resistentie veroorzaakt waarschijnlijk de niertubule abnormaliteit.

De kwestie is complex, zoals blijkt uit een recente publicatie die geen bewijs vond voor lage urine-ammoniak bij urinezuursteenvormers. Maar de omstandigheden van die studie – louter metingen bij urinezuursteenvormers met vergelijkingen met normale waarden hebben nauwelijks enig vermogen om de ammoniakhypothese te testen.

In een elegante analyse van één enkele patiënt wijzen Kamel en zijn collega’s op twee zaken die ik in mijn eigen werk gebruik. Urine-ammoniak moet worden gezien in relatie tot urine-sulfaat – de netto zuurbelasting. Evenzo ging de lage urine-ammoniak van hun geval gepaard met een hoog urine-citraat – dit gebeurt wanneer proximale tubulus-cellen zichzelf in een alkalische toestand beschouwen die een daling van de ammoniakproduktie zou veroorzaken.

Ik heb me wat meer over de urine-pH veroorloofd dan misschien ideaal is, en zal hier eindigen. Ofwel zal ik een ander artikel over dit onderwerp schrijven, ofwel dit artikel uitbreiden met mijn eigen gegevens over ammoniak en citraat.

Intestinale oorzaken

Intestinale ziekten

Elke organische oorzaak van diarree kan de urine pH verlagen omdat de vloeistoffen aanzienlijk bicarbonaat bevatten, de belangrijkste buffer in het bloed. De nieren verhogen op hun beurt de zuuruitscheiding ter compensatie. Dit vereist zowel een verhoging van de ammoniakuitscheiding als een verlaging van de pH-waarde van de urine. Veel voorkomende situaties zijn dunne darm resectie voor aandoeningen zoals de ziekte van Crohn en gedeeltelijk of volledig verlies van de dikke darm. Dit laatste, ileostomie, kan leiden tot een duidelijk alkaliverlies met zure urine en urinezuurstenen.

Chronische darmvochtverliezen putten ook het natrium en kalium uit het lichaam. De 24-uurs urine is zeer waardevol voor de beoordeling van beide, omdat de uitscheidingspercentages dalen met dergelijke verliezen. Suppletie met een mengsel van natrium- en kaliumalkali is vaak waardevol.

Bariatrische chirurgie

Hoe waardevol ook, deze kunnen leiden tot zowel enterische hyperoxalurie als chronisch alkaliverlies, zodat calciumoxalaat- en urinezuurstenen kunnen ontstaan. De eerstgenoemde komen vaker voor. Dit recente en uitstekende overzicht geeft details over nieuwe steenfrequenties, maar steenanalyses worden niet op grote schaal gerapporteerd, zodat ik de balans tussen calciumoxalaat- en urinezuurkristallen niet kan aangeven. Behandeling met kaliumalkali wordt aanbevolen om het citraat en de pH te verhogen.

Overmatig gebruik van laxeermiddelen

Doordat de Gi vocht- en alkaliverliezen verhogen, zou men kunnen denken dat deze middelen urinezuurstenen zouden veroorzaken. In feite suggereert een recent overzicht van gerapporteerde gevallen – niet veel! – suggereert dat vooral lage urinevolumes door vochtverlies calciumstenen veroorzaken. Niet urinezuur, maar ammonium uraatstenen zijn gedocumenteerd. Ik veronderstel dat ze ammoniakproductie veroorzaken door de kaliumdepletie als gevolg van de diarree. Als de ammoniak toeneemt, kan de pH van de urine stijgen ondanks het verlies van alkali en de hogere pH zou het ammoniumzure uraatzout bevoordelen.

Wat gebeurt er met de behandeling

In principe zal kaliumalkali in de juiste dosis de pH van de urine verhogen en de vorming van urinezuur opheffen. De praktijk is iets minder perfect.

Dit zijn gegevens uit mijn eigen werk.

De oorspronkelijke pH-waarden van de voorbehandelde urine staan bovenaan in de figuur, ter referentie, in rood. Daaronder, in roze vierkantjes, vertonen de behandelingsgegevens een grote verschuiving naar een hoge urine-pH, zodat een meerderheid van de waarden boven de waarden van vóór de behandeling ligt. Maar sommige patiënten namen hun medicijnen niet in, en bij sommigen berekende ik de benodigde dosis verkeerd.

Zelfs met deze natuurlijke variatie in de intentie van de arts en de bereidheid van de patiënt, was de verschuiving van de pH met de behandeling drastisch in mijn eigen praktijk.

Gezien de krachtige dominantie van pH over supersaturatie, besloot ik geen figuur toe te voegen die liet zien dat de supersaturatie daalde – het zou overbodig zijn.

Treatment Complexities

Potassium

Hoewel kaliumalkali – kaliumcitraat of kaliumbicarbonaatpreparaten een voor de hand liggende en veel gebruikte behandeling zijn, is het mogelijk dat het soort patiënten waar het hier om gaat – vaak ouder, diabetisch – grote hoeveelheden extra kalium niet verdraagt zonder het serumkalium te verhogen. Vooral gewone en doeltreffende bloeddrukmedicijnen zoals angiotensineconverterende enzymremmers of receptorblokkers kunnen het risico verergeren. Doorgaans zijn de meeste artsen op de hoogte van het probleem en gaan ze te werk op basis van het serumkaliumgehalte en of de nierfunctie normaal is of niet. Soms gebruik ik een lage dosis thiazidediureticum samen met kaliumcitraat – het diureticum om het renale kaliumverlies te bevorderen. Hierdoor kunnen patiënten meer alkali krijgen zonder risico op verhoging van het serumkalium.

Natrium

In de darmziekten kan de natriumdepletie groot genoeg zijn dat men natriumalkali wil gebruiken. Ik geef de voorkeur aan goedkope natriumbicarbonaat tabletten die over de toonbank zijn gekocht, omdat ze goedkoop zijn en gemakkelijk in het gebruik. Twee tabletten leveren ongeveer 13 mEq base.

Dosering

Ik begin bijna altijd met 40 mEq per dag en herhaal de 24-uurs urine metingen. Het ter plaatse testen van de pH van de urine met pH-papier lijkt me nooit erg nuttig, omdat de resultaten uiteenlopen en het tenslotte vooral gaat om de gemiddelde oververzadiging over de dag. Deze kristallen kunnen zich vrij snel vormen en oplossen, en men hoopt op een 24-uurs gemiddelde SS van minder dan 1. De nacht is duidelijk een groot risico vanwege het lagere urinevolume, dus een nachtelijke dosis alkali voor het slapen gaan lijkt redelijk. Als het nodig is verhoog ik de dosering in stappen van 20 mEq/dag.

Effect op urinezuurstenen

Zuurstof in stenen heeft een andere betekenis dan we hechten aan calciumoxalaat of calciumfosfaat, of zelfs cystine. Dit kristal kan worden voorkomen door de pH van de urine te verhogen binnen het gangbare fysiologische bereik tussen 4,5 en 6. Dit betekent dat een eenvoudige behandeling met alkaliën dergelijke kristallen in stenen moet en zal voorkomen. Evenzo moet het verlagen van de oververzadiging tot onder 1 uiteindelijk de niersteenmassa verminderen. Met andere woorden, geen bedrog of speciale kennis maar eenvoudig volharden in het gebruik van alkali moet onvermijdelijk de kristallisatie van urinezuur stoppen.

Toch zijn gegevens moeilijk te verkrijgen. Dit kleine rapport zegt dat 91% van 24 urinezuursteenvormers behandeld met kaliumcitraat geen herhaling hadden na een gemiddelde van 31 maanden.

Geen formele trials

Een blik op PubMed vond geen prospectieve urinezuursteenpreventie trials.

(Voor de puristen, dit was mijn zoekopdracht: ((“prevention and control” OR (“prevention” AND “control”) OR “prevention and control” OR “prevention”) AND (“uric acid” OR (“uric” AND “acid”) OR “uric acid”) AND (“calculi” OR “calculi” OR “stones”)) AND Clinical Trial AND Clinical Trial)

Ik ben niet verbaasd. Gezien alles wat we weten, kunnen we dergelijke patiënten toewijzen aan een controlegroep die geen alkali krijgt? Moet men dat gezien het gebruiksgemak zelfs maar proberen?

Ik zeg van niet.