Free Press

Pharmacologie: Farmacodynamica: De werkzame stof latanoprost, een prostaglandine F2α-analoog, is een selectieve prostanoïde FP-receptoragonist die de IOP verlaagt door de uitstroom van kamervocht te verhogen, voornamelijk via de uveosclerale route en ook via het trabeculaire gaaswerk. De verlaging van de intraoculaire druk bij de mens begint ongeveer drie tot vier uur na de toediening en het maximale effect wordt bereikt na acht tot twaalf uur. De drukverlaging houdt ten minste 24 uur aan.
Klinisch onderzoek heeft aangetoond dat latanoprost geen significant effect heeft op de productie van kamervocht. Latanoprost blijkt geen effect te hebben op de bloed-waterige barrière.
Latanoprost heeft geen fluoresceïne lekkage geïnduceerd in het achterste segment van pseudophakke menselijke ogen tijdens kortdurende behandeling.
Latanoprost in klinische doses blijkt geen significante farmacologische effecten te hebben op het cardiovasculaire of respiratoire systeem.
Pediatrische populatie: De werkzaamheid van latanoprost bij pediatrische patiënten ≤18 jaar werd aangetoond in een 12 weken durende, dubbel gemaskeerde klinische studie van latanoprost in vergelijking met timolol bij 107 patiënten bij wie oculaire hypertensie en pediatrisch glaucoom werd gediagnosticeerd. Neonaten dienden ten minste 36 weken zwangerschapsduur te hebben. De patiënten kregen ofwel latanoprost 0,005% eenmaal daags ofwel timolol 0,5% (of optioneel 0,25% voor personen jonger dan 3 jaar) tweemaal daags. Het primaire werkzaamheidseindpunt was de gemiddelde verlaging van de IOP ten opzichte van de uitgangswaarde in week 12 van het onderzoek. De gemiddelde IOP-verlagingen in de latanoprost- en timololgroepen waren vergelijkbaar. In alle onderzochte leeftijdsgroepen (0 tot <3 jaar, 3 tot <12 jaar en 12 tot 18 jaar) was de gemiddelde IOP-verlaging bij week 12 in de latanoprostgroep vergelijkbaar met die in de timololgroep. Niettemin waren de werkzaamheidsgegevens in de leeftijdsgroep van 0 tot <3 jaar voor latanoprost gebaseerd op slechts 13 patiënten en werd geen relevante werkzaamheid aangetoond bij de 4 patiënten die de leeftijdsgroep van 0 tot <1 jaar vertegenwoordigden in het klinische pediatrische onderzoek. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor premature kinderen (minder dan 36 weken zwangerschapsduur).
IOP-reducties bij proefpersonen in de subgroep primair congenitaal/infantiel glaucoom (PCG) waren vergelijkbaar tussen de latanoprost-groep en de timolol-groep. De niet-PCG-subgroep (bijv. juveniel openhoekglaucoom, afakisch glaucoom) vertoonde vergelijkbare resultaten als de PCG-subgroep.
Het effect op IOP werd na de eerste week behandeling gezien en bleef gedurende de gehele onderzoeksperiode van 12 weken gehandhaafd, net als bij volwassenen (zie tabel 1).
Klik op pictogram om tabel/diagram/afbeelding te zien
Pharmacokinetiek: Absorptie: Latanoprost wordt geabsorbeerd via de cornea, waar de isopropylesterprodrug wordt gehydrolyseerd tot de zure vorm om biologisch actief te worden. Studies bij de mens wijzen uit dat de piekconcentratie in het kamervocht ongeveer twee uur na topische toediening wordt bereikt.
Distributie: Het verdelingsvolume bij de mens is 0,16 ± 0,02 L/kg. Het zuur van latanoprost kan worden gemeten in het kamervocht gedurende de eerste vier uur, en in plasma alleen gedurende het eerste uur na plaatselijke toediening.
Metabolisme: Latanoprost, een isopropylester prodrug, wordt door esterasen in de cornea gehydrolyseerd tot het biologisch actieve zuur. Het actieve zuur van latanoprost dat de systemische circulatie bereikt, wordt voornamelijk door de lever gemetaboliseerd tot de 1,2-dinor- en 1,2,3,4-tetranormetabolieten via vetzuur-β-oxidatie.
Excretie: De eliminatie van het zuur van latanoprost uit menselijk plasma is snel (t½ =17 min) na zowel intraveneuze als topische toediening. De systemische klaring bedraagt ongeveer 7 ml/min/kg. Na hepatische β-oxidatie worden de metabolieten voornamelijk via de nieren geëlimineerd. Ongeveer 88% en 98% van de toegediende dosis wordt gerecupereerd in de urine na topische respectievelijk intraveneuze toediening.
Papierpopulatie: Een open-label farmacokinetisch onderzoek naar de plasma latanoprostzuurconcentraties werd uitgevoerd bij 22 volwassenen en 25 pediatrische patiënten (van geboorte tot <18 jaar) met oculaire hypertensie en glaucoom. Alle leeftijdsgroepen werden behandeld met latanoprost 0,005%, één druppel per dag in elk oog gedurende minimaal 2 weken. De systemische blootstelling aan latanoprostzuur was ongeveer 2-maal hoger bij kinderen van 3 tot <12 jaar en 6-maal hoger bij kinderen <3 jaar vergeleken met volwassenen, maar een ruime veiligheidsmarge voor systemische bijwerkingen werd gehandhaafd (zie Overdosering). De mediane tijd om de piekplasmaconcentratie te bereiken was 5 minuten na toediening in alle leeftijdsgroepen. De mediane plasma-eliminatiehalfwaardetijd was kort (<20 minuten), vergelijkbaar voor pediatrische en volwassen patiënten, en resulteerde in geen accumulatie van latanoprostzuur in de systemische circulatie onder steady-state omstandigheden.
Toxicologie: Preklinische veiligheidsgegevens: Systemische/Oculaire effecten: De oculaire en systemische toxiciteit van latanoprost is bij verschillende diersoorten onderzocht. In het algemeen wordt latanoprost goed verdragen met een veiligheidsmarge tussen de klinische oculaire dosis en de systemische toxiciteit van ten minste 1000 maal. Van hoge doses latanoprost, ongeveer 100 maal de klinische dosis/kg lichaamsgewicht, intraveneus toegediend aan apen zonder verdoving, is aangetoond dat zij de ademhalingsfrequentie verhogen, waarschijnlijk als gevolg van bronchoconstrictie van korte duur. Bij apen is latanoprost intraveneus toegediend in doses tot 500 mcg/kg zonder grote effecten op het cardiovasculaire systeem. In dierstudies is niet gebleken dat latanoprost sensibiliserende eigenschappen heeft.
In het oog zijn geen toxische effecten waargenomen bij doses tot 100 microgram/oog/dag bij konijnen of apen (de klinische dosis is ongeveer 1,5 microgram/oog/dag). Latanoprost heeft geen of verwaarloosbare effecten op de intraoculaire bloedsomloop bij gebruik in de klinische dosis en bestudeerd bij apen.
In chronische oculaire toxiciteitsstudies is ook aangetoond dat toediening van latanoprost 6 microgram/oog/dag een verhoogde palpebrale fissuur induceert. Dit effect is omkeerbaar en treedt op bij doses boven het klinische dosisniveau. Het effect is niet waargenomen bij mensen.
Carcinogenese: Carcinogeniteitsonderzoek bij muizen en ratten was negatief.
Mutagenese: Latanoprost werd negatief bevonden in omgekeerde mutatietests in bacteriën, genmutatie in muizenlymfoom en muizenmicronucleustest. Chromosoomafwijkingen werden waargenomen in vitro met menselijke lymfocyten. Vergelijkbare effecten werden waargenomen met prostaglandine F2α, een natuurlijk voorkomende prostaglandine, en duidt erop dat dit een klasse-effect is.
Overige mutageniciteitsonderzoeken naar in vitro/in vivo ongeplande DNA-synthese bij ratten waren negatief en duiden erop dat latanoprost geen mutagene potentie heeft.
Aantasting van de vruchtbaarheid: Latanoprost bleek in dierstudies geen effect te hebben op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid. In het embryotoxiciteitsonderzoek bij ratten werd geen embryotoxiciteit waargenomen bij intraveneuze doses (5, 50 en 250 microgram/kg/dag) van latanoprost. Latanoprost induceerde echter embryolethische effecten bij konijnen bij doses van 5 microgram/kg/dag en hoger. Van latanoprost is aangetoond dat het embryofoetale toxiciteit veroorzaakt bij konijnen, gekenmerkt door een verhoogde incidentie van late resorptie en abortus en een verminderd foetaal gewicht, wanneer het wordt toegediend in intraveneuze doses van ongeveer 100 maal de humane dosis.
Teratogenese: Er is geen teratogeen potentieel ontdekt.