ActingEdit
DeWilde zadebiutował na Broadwayu z wielkim uznaniem w wieku siedmiu lat w The Member of the Wedding. Był pierwszym aktorem dziecięcym, który zdobył nagrodę Donaldsona, a jego talent pochwalił w następnym roku John Gielgud. Wystąpił również w filmowej wersji sztuki z 1952 roku, którą wyreżyserował Fred Zinnemann.
W 1952 roku deWilde wystąpił w filmie Shane jako Joey Starrett i został nominowany do Oscara dla najlepszego aktora drugoplanowego za swój występ, stając się najmłodszym nominowanym w tym czasie w konkurencyjnej kategorii. Miał główną rolę w swoim własnym serialu telewizyjnym, Jamie, który emitowany był w 1953 i 1954 roku. Choć serial cieszył się popularnością, został anulowany z powodu sporu o kontrakt. W 1956 roku wystąpił u boku Waltera Brennana, Phila Harrisa i Sidneya Poitiera w filmie Batjac Good-bye, My Lady, zaadaptowanym na podstawie książki Jamesa Streeta. Film ten pokazał rzadką wówczas rasę psów Basenji, afrykańskiego psa bez szczeki, dla amerykańskiej publiczności.
DeWilde’s soft-spoken sposób mówienia w swoich wczesnych rolach był bardziej zbliżony do południowego drawl. W 1956 roku (w wieku 14 lat) deWilde był narratorem utworów muzyki klasycznej Piotruś i wilk Sergiusza Prokofiewa oraz The Young Person’s Guide to the Orchestra Benjamina Brittena. Nagrał również lekturę Huckleberry Finn na albumie The Stories of Mark Twain, wraz ze swoim partnerem z Good-bye, My Lady, Walterem Brennanem.
DeWilde dzielił ekranowe koleżeństwo z Jamesem Stewartem i Audie Murphy w westernie Night Passage z 1957 roku. W 1958 roku deWilde kontynuował swoją karierę, występując w filmie The Missouri Traveler, dzieląc główną rolę z Lee Marvinem w kolejnym filmie o dojrzewaniu, tym razem osadzonym we wczesnych latach 1900. W wieku 17 lat pojawił się na ekranie jako dorastający ojciec w dramacie Blue Denim z 1959 roku, z Carol Lynley w roli głównej, w którym poruszono dojrzały wówczas temat aborcji, choć w filmie nigdy nie użyto tego słowa. Gościnnie występował w wielu serialach telewizyjnych, w tym w Alcoa Theatre i popularnym westernie Wagon Train. W odcinku Wagon Train z 1959 roku, „The Danny Benedict Story”, deWilde wystąpił w tytułowej roli jako wyobcowany, muzykalny syn surowego pułkownika armii.
W 1961 roku deWilde pojawił się w odcinku Alfred Hitchcock Presents „The Sorcerer’s Apprentice”. Wcielił się w postać Hugo, upośledzonego umysłowo młodzieńca, który nie potrafił oddzielić faktów od fantazji. Po obejrzeniu magik widział kobietę na pół w karnawale, Hugo naśladuje sztuczkę i zabija kobietę przez piłowanie jej na pół. Odcinek nigdy nie został wyemitowany na NBC, ponieważ finał został uznany za „zbyt makabryczny” według standardów telewizyjnych z lat 60. Odcinek został włączony do syndykacji Alfred Hitchcock Presents i został wydany w publicznym-domain VHS, DVD i wideo na żądanie releases.
Następnego roku, deWilde pojawił się w All Fall Down, naprzeciwko Warren Beatty i Eva Marie Saint, a w Martin Ritt’s Hud (1963) co-starring z Paul Newman, Patricia Neal i Melvyn Douglas. Jako jedyny aktor pierwszoplanowy nie był nominowany do Oscara, ale deWilde przyjął nagrodę dla najlepszego aktora drugoplanowego w imieniu Melvyna Douglasa (który w tym czasie przebywał w Hiszpanii). W tym samym roku, pojawił się w dramacie cyrkowym Jacka Palance’a ABC, The Greatest Show on Earth.
DeWilde podpisał umowę na dwa obrazy z Disneyem w 1964 roku. Najpierw wystąpił w The Tenderfoot, trzyczęściowym komediowym westernie dla programu telewizyjnego Walt Disney’s Wonderful World of Color z Brianem Keithem. W następnym roku razem z Keithem nakręcili film teatralny Calloways, w którym deWilde ponownie wystąpił z gwiazdą Good-bye, My Lady, Walterem Brennanem. Również w 1965 roku, deWilde zagrał młodego oficera łodzi PT, Esn. Jere Torry, zrażonego syna służącego pod swoim ojcem admirałem US Navy, granym przez Johna Wayne’a w dramacie z okresu II wojny światowej na Pacyfiku, In Harm’s Way (1965).
Po 1965 roku wiele jego ról ograniczało się do telewizyjnych występów gościnnych. „Bycie małym jak na swój wiek i trochę zbyt ładnym … na jego korzyść jako dziecko … działało przeciwko niemu jako dorosłemu”, napisała autorka Linda Ashcroft po rozmowie z deWilde na przyjęciu. „Mówił o rezygnacji z filmów, dopóki nie będzie mógł wrócić jako czterdziestoletni aktor charakterystyczny”. Ostatnią rolą DeWilde’a była rola w spaghetti westernie „Dezerter” Dino De Laurentiisa z 1971 roku, na rok przed jego śmiercią. Zagrał tam adiutanta porucznika Fergusona, którego spotyka przedwczesny koniec. Po raz ostatni wystąpił na ekranie w filmie Wild In The Sky (1972).
MusicEdit
DeWilde miał nadzieję na rozpoczęcie kariery muzycznej. Poprosił swojego przyjaciela Grama Parsonsa (później Byrds i założyciela przełomowego zespołu country rock Flying Burrito Brothers) i jego International Submarine Band o wsparcie w sesji nagraniowej. Gitarzysta ISB John Nuese twierdził, że deWilde śpiewał na harmonii z Parsonsem lepiej niż ktokolwiek poza Emmylou Harris. Basista Ian Dunlop napisał, „Przynęta wydania płyty mocno ciągnęła Brandona.”
Parsons i Harris później wspólnie napisali piosenkę zatytułowaną „In My Hour of Darkness”, której pierwszy wers odnosi się do wypadku samochodowego, w którym zginął deWilde.
.