Wprowadzenie
Insulinoma are rare functional neuroendocrine tumors (NETs) of the pancreas. Wyzwania związane z diagnostyką, lokalizacją i leczeniem chirurgicznym insulinoma zmieniły się w ciągu ostatnich kilku dekad. Oprócz opisu dotychczasowych standardów postępowania w przypadku insulinoma, w niniejszym przeglądzie omówiono najlepsze praktyki stosowane obecnie oraz ostatnie postępy w diagnostyce i leczeniu.
Nasze obecne rozumienie insulinoma rozpoczęło się od odkrycia komórek wysepek trzustkowych przez Paula Langerhansa w 1869 r.1-3 W 1922 r. wyodrębnienie przez Bantinga i Besta insuliny, czyli „izoletyny”, z trzustki psa utorowało drogę kilku badaniom, w których analizowano fizjologiczne znaczenie tego hormonu.2 Rok później, w 1923 roku, Harris przedstawił kliniczną możliwość spontanicznego „hiperinsulinizmu” u pacjentów z cukrem we krwi poniżej 70 mg na 100 cm3, u których objawy poprawiały się pod wpływem karmienia.2 W 1927 roku Wilder i współpracownicy stwierdzili związek między hiperinsulinizmem a funkcjonalnym guzem komórek wysepek. Przeprowadzili oni operację u pacjenta z hiperinsulinizmem tylko po to, aby odkryć nieresekcyjnego raka komórek wysepek z przerzutami do wątroby.2 Dwa lata później Roscoe Graham był w stanie resekować guz komórek wysepek, dokumentując pierwsze chirurgiczne wyleczenie hiperinsulinemii.2 W 1935 roku Whipple i Frantz opublikowali manuskrypt podsumowujący historyczne postępy, które zdefiniowały insulinoma, wraz z ich własnymi obserwacjami. Praca ta stanowiła pierwszy opublikowany opis diagnostycznej „triady Whipple’a”: (1) objawy hipoglikemii prowokowane na czczo; (2) stężenie glukozy we krwi mniejsze niż 50 mg/dl w momencie wystąpienia objawów; oraz (3) złagodzenie objawów po podaniu glukozy.2
Demografia
Częstość występowania insulinoma wynosi 4 na milion osób rocznie, a insulinoma często występuje jako samotny guz trzustki.1 Większość insulinoma jest mała, o wymiarach poniżej 2 cm.4,5 Pomimo rzadkiego występowania, insulinoma jest najczęstszym czynnościowym guzem neuroendokrynnym.6 Chociaż znaczna większość insulinoma występuje sporadycznie, do 10% może być związana z dziedziczną mnogą neoplazją endokrynną typu I (MEN-1).7 MEN-1 jest zespołem dziedziczonym autosomalnie dominująco, dotyczącym głównie przytarczyc, przedniej części przysadki, gruczołów dokrewnych trzustki i dwunastnicy, spowodowanym inaktywacją genu MEN1 na chromosomie 11q13.7
Insulinoma u pacjentów z MEN-1 wiążą się z dodatkowymi wyzwaniami, których nie spotyka się w przypadkach sporadycznych.8 Insulinoma związane z MEN-1 mają tendencję do występowania w całej trzustce, prawie zawsze są wieloogniskowe i rozwijają się wcześniej niż sporadyczne guzy endokrynne trzustki.7 Badanie genetyczne w kierunku genu MEN1 należy zaproponować pacjentom z insulinoma, u których rozważa się rozpoznanie MEN-1. Nawroty insulinoma są również częstsze wśród pacjentów z zespołem MEN-1, 21% w ciągu 10 lat w porównaniu z 5% w ciągu 10 lat u osób bez tego zespołu.1,8,9 Insulinoma związane z zespołem MEN-1 czasami utrzymują się pomimo prostej enukleacji i miejscowych resekcji. Postępowanie chirurgiczne w przypadku insulinoma związanego z zespołem MEN-1 powinno opierać się na dwóch zasadach: całkowitym usunięciu guza i bezpiecznej profilaktycznej resekcji trzustki.8 Dlatego istotne jest, aby w przypadku tych wieloogniskowych zmian wykonywać pankreatektomię dystalną do żyły wrotnej wraz z enukleacją guzów w głowie trzustki przy użyciu ultrasonografii śródoperacyjnej (IOUS)6,8 Takie postępowanie zapewnia profilaktyczną resekcję w celu zminimalizowania nawrotów, a także zapobiega endokrynnej i zewnątrzwydzielniczej niewydolności trzustki.3
Prezentacja kliniczna i diagnostyka
Diagnozowanie insulinoma wymaga wnikliwej obserwacji klinicznej i wykonania badań laboratoryjnych. Opisywane są różnorodne objawy u pacjentów zgłaszających się z tym nowotworem. Niestety tylko u 53% chorych rozpoznanie stawiane jest w ciągu 5 lat od wystąpienia pierwszego objawu.10 Samoistna hipoglikemia spowodowana insulinoma może wywołać objawy neuroglikopenii. W ciężkich przypadkach u pacjentów mogą wystąpić drgawki i śpiączka.10-12 Stężenie glukozy poniżej 55 mg/dl powoduje gwałtowny wzrost stężenia katecholamin, które następnie powodują kołatanie serca, drżenie, diaforezę i tachykardię.3,11 Wszystkie te objawy łagodzi lub zapobiega im spożywanie przez pacjenta pokarmów bogatych w glukozę, zgodnie z opisem Whipple’a i Frantza (Tabela 1).2
  |
Tabela 1 Objawy insulinoma i ich częstość |
Ważne jest zrozumienie mechanizmu wydzielania insuliny, aby zrozumieć znaczenie oznaczeń biochemicznych stosowanych do wykrywania insulinoma. Proinsulina wydzielana z komórek β wysepek Langerhansa jest rozszczepiana na insulinę i peptyd C.1,3,13 Zarówno stężenie proinsuliny, jak i peptydu C we krwi jest nieprawidłowo podwyższone podczas hipoglikemii u pacjenta z insulinoma. W wyniku tego stężenie insuliny w surowicy krwi jest również nadmiernie podwyższone pomimo niskiego stężenia glukozy we krwi u tych chorych.1,3,13 Insulina przepisywana na receptę nie zawiera peptydu C i dlatego w hipoglikemii spowodowanej podaniem insuliny egzogennej stężenie peptydu C będzie stłumione.1,3,13
Po potwierdzeniu wysokiego klinicznego podejrzenia insulinoma w celu potwierdzenia rozpoznania wykonuje się badania biochemiczne oparte na przedłużonym nadzorowanym poście. 72-godzinny monitorowany post jest złotym standardem w diagnostyce tego nowotworu od ponad 80 lat.3,9,14 Protokół obejmuje pomiar stężenia glukozy, insuliny, peptydu C i proinsuliny w osoczu w tej samej próbce i powtarzanie pomiarów co 6 godzin, dopóki stężenie glukozy w osoczu nie osiągnie wartości ≤60 mg/dl. W tym momencie odstępy między pomiarami zmniejsza się do 1-2 godzin, a post przerywa się, gdy stężenie glukozy w osoczu wynosi ≤45 mg/dl lub gdy pacjent ma oznaki i objawy hipoglikemii.1 Brak oznak i objawów typowych dla hipoglikemii podczas 72-godzinnego postu wyklucza rozpoznanie zaburzeń hipoglikemicznych.1 Oprócz niskiego stężenia glukozy w osoczu, interpretację pozytywnego wyniku 72-godzinnego postu sugerują następujące parametry: podwyższone stężenie insuliny (≥6 μU/mL), peptydu C (≥0,2 nmol/L) i proinsuliny (≥5 pmol/L) oraz brak sulfonylomocznika w osoczu.1
Pomimo długotrwałego i wiarygodnego stosowania 72-godzinnego monitorowanego postu, ostatnie prace w National Institutes of Health zdecydowanie popierają stosowanie 48-godzinnego postu i pomiary insuliny i proinsuliny w osoczu bez przedłużonego postu lub innej stymulacji lub supresji. Dodatkowo protokół badania 72-godzinnego może się różnić w zależności od ośrodka, natomiast badanie 48-godzinne jest łatwo powtarzalne i opłacalne.9 Badanie 48-godzinne przeprowadza się, mierząc stężenie glukozy we krwi, insuliny, peptydu C i proinsuliny pobieranych co 4-6 godzin. Mierzy się również stężenie sulfonylomocznika, ponieważ może on powodować hipoglikemię i nie występuje u chorych z insulinoma.1 Badanie kontynuuje się w podobny sposób jak 72-godzinny post, dopóki u chorego nie wystąpi hipoglikemia, definiowana jako stężenie glukozy w osoczu poniżej 40 mg/dl, oraz objawy neuroglikopenii, o których wspomniano wcześniej.9 Chorzy z hipoglikemią, nieprawidłowym stężeniem insuliny i peptydu C oraz ujemnym wynikiem badania na obecność sulfonylomocznika są następnie poddawani badaniom lokalizacyjnym.9 W jednym z badań w przypadku 95% insulinoma post kończono po 48 godzinach, a bardzo niewielu wymagało postu przez pełne 72 godziny, kiedy to nie wychwytywano subtelnych objawów neuroglikopenii.9 Należy zatem pamiętać, że bardzo rzadko do wywołania ewidentnej hipoglikemii może być konieczne przeprowadzenie 72-godzinnego testu.
Lokalizacja przedoperacyjna
Po potwierdzeniu biochemicznego rozpoznania insulinoma kolejnym krokiem jest lokalizacja przedoperacyjna. Najskuteczniejsza metoda lokalizacji insulinoma jest nadal przedmiotem kontrowersji, ponieważ postulowano zarówno podejście przedoperacyjne, jak i śródoperacyjne. Większość chirurgów ceni sobie przedoperacyjne badania obrazowe w celu oceny, czy nie ma dowodów na istnienie choroby przerzutowej. Umożliwia to chirurgowi omówienie z chorym zakresu i rodzaju planowanego zabiegu operacyjnego.13 Przedoperacyjna lokalizacja insulinoma może być nieinwazyjna lub inwazyjna (ryc. 1).15 Nieinwazyjne metody obrazowania obejmują ultrasonografię jamy brzusznej, spiralną tomografię komputerową (TK) wzmocnioną bolusem, rezonans magnetyczny (MRI) i scyntygrafię receptorów somatostatynowych. Badania inwazyjne to angiografia selektywna, przezwątrobowe pobranie próbek żyły wrotnej, ultrasonografia endoskopowa (EUS) i selektywna tętnicza stymulacja wapniowa (SACS).15,16 Chociaż lokalizacja przedoperacyjna zwiększa powodzenie śródoperacyjne, niektórzy twierdzą, że lokalizacja przedoperacyjna nie jest konieczna.16 Sugerują oni, że połączenie eksploracji chirurgicznej i IOUS pozwala zidentyfikować ponad 90% insulinoma.16
 |
Rycina 1 Rozkład czułości przedoperacyjnych metod nieinwazyjnych i inwazyjnych w lokalizacji insulinoma, we wszystkich opublikowanych przypadkach (n=6 222). |
W niedawnym przeglądzie systematycznym z 2014 roku dotyczącym wszystkich technik lokalizacji insulinoma, w tym przedoperacyjnych metod nieinwazyjnych i inwazyjnych w 6 222 opublikowanych przypadkach insulinoma, oceniono skuteczność technik nieinwazyjnych i inwazyjnych15. Przy zastosowaniu ultrasonografii w 34,4% przypadków insulinoma zostały prawidłowo zlokalizowane tylko w jednej trzeciej przypadków. W 95% badań średnia czułość ultrasonografii wynosiła mniej niż 70%. Największą czułość w rozpoznawaniu małych insulinaków trzustki wykazywał rezonans magnetyczny, ale średnia czułość wynosiła około 45%. Ponadto MRI stosowano tylko w 9,5% przypadków i nie uzyskano dobrej zgodności z zaleceniami pacjentów. Scyntygrafia SSTR była wykonywana w mniej niż 1% przypadków i lokalizowała insuliniaki tylko w 24,6% przypadków. CT wykazywała czułość od 2% do 95,3% w różnych badaniach i prawidłowo identyfikowała insulinoma tylko w 44% przypadków. W większości doniesień średnia czułość TK wynosiła mniej niż 70%.15 Jednak dzięki zastosowaniu dynamicznej TK z fazą natywną, tętniczą i żyły wrotnej insuliniaki były lepiej lokalizowane, a czułość wzrosła odpowiednio do 94%, 95,3% i 83%. W większości przypadków w celu wykluczenia przerzutów do wątroby rutynowo stosowano również TK z wzmocnieniem kontrastowym.15
Do lokalizacji stosowano wiele różnych inwazyjnych technik lokalizacji przedoperacyjnej. Selektywna cyfrowa angiografia subtrakcyjna była uważana za złoty standard w przedoperacyjnej lokalizacji insulinoma, ze skutecznością powyżej 90%.3,15 Po latach 90. trudno było dorównać temu sukcesowi, ponieważ tylko 29%-50% insulinoma zostało zlokalizowanych za pomocą arteriografii.5,15 Dodatkowe problemy związane z kosztami i trudnościami technicznymi również wpłynęły na jej przydatność jako badania pierwszego rzutu w przypadku insulinoma. Co więcej, sukces, dostępność i zwiększone wykorzystanie wyżej wymienionych nieinwazyjnych technik diagnostycznych również przyczyniły się do zmniejszenia zastosowania angiografii inwazyjnej. Inwazyjnym badaniem lokalizacyjnym, które również wypadło z łask, jest przezwątrobowe próbkowanie żyły wrotnej. W tym przypadku przezskórny i przezwątrobowy cewnik wprowadza się do odgałęzienia żyły wrotnej, a następnie wprowadza się cewnik do małych żył drenujących trzustkę.13,15 Podwyższone stężenie insuliny pobrane z tych żył ujawnia lokalizację insulinoma w trzustce. Chociaż przezwątrobowe pobranie próbki z żyły wrotnej charakteryzuje się czułością przekraczającą 70% i ma zastosowanie śródoperacyjne, specjalne umiejętności wymagane do wykonania zabiegu z minimalną chorobowością ograniczają jego szerokie zastosowanie.
Wśród inwazyjnych przedoperacyjnych technik lokalizacyjnych EUS i SACS pozostają skutecznymi metodami. EUS może wykryć zmiany o wielkości zaledwie 5 mm w głowie trzustki z 92,6% skutecznością, ale wartość ta spada do 40% w miarę przesuwania się w kierunku ogona trzustki.15 EUS stosowano w około 12% przypadków insulinoma, ale uzyskano średnio 73,9% skuteczność lokalizacji.15 Wreszcie test SACS, od czasu jego wprowadzenia w 1989 r., stanowi kolejną technikę lokalizacji insulinoma (zwłaszcza o wielkości <2 cm) w poszczególnych regionach trzustki, zarówno przedoperacyjnie, jak i śródoperacyjnie.17-19 Podejście to opiera się na aktywności wapnia stymulującej uwalnianie insuliny z hiperfunkcyjnych komórek β w insuliniakach, poprzez selektywne wstrzykiwanie glukonianu wapnia do głównych tętnic trzustkowych, a następnie pomiar stężenia insuliny z krwi pobranej z żył wątrobowych przez drugi cewnik (ryc. 2).17-19 Pomiary stężenia insuliny w żyle wątrobowej wykonuje się po 20, 40 i/lub 60 sekundach od tętniczego wlewu glukonianu wapnia.17 Dwukrotny wzrost stężenia insuliny wskazuje region anatomiczny insulinoma w trzustce.17 Podobnie jak EUS, SACS jest również zależny od operatora, a jego czułość wynosi 84%-94%.15,17,18
 |
Ryc. 2 Stężenie insuliny w lewej żyle wątrobowej po wewnątrztętniczych wstrzyknięciach wapnia. |
Operacyjna lokalizacja/leczenie insulinoma
Po rozpoznaniu biochemicznym i przedoperacyjnej lokalizacji insulinoma następnym krokiem jest zabieg chirurgiczny. Chirurgiczna resekcja insulinoma jest złotym standardem postępowania i stanowi jedyny sposób na wyleczenie choroby.9,13,15 U pacjentów z biochemicznym rozpoznaniem insulinoma wyleczalność chirurgiczna wynosi od 77% do 100%.9,20 Operacja może być otwarta (93,4%) lub laparoskopowa (6,8%).15 Leczenie farmakologiczne jest zarezerwowane dla pacjentów ze złośliwym insulinoma z nieresekcyjnymi przerzutami, stanowiących około 4,4% populacji chorych.15 Chirurgia cytoredukcyjna jest również rozważana w wybranej grupie pacjentów z insulinoma z przerzutami.13 Wreszcie, mimo że w ostatniej dekadzie pojawiło się kilka przypadków operacji insulinoma z użyciem robota, przewaga trójwymiarowego widoku i zwiększona sprawność jego przegubowych narzędzi nie przełożyły się na lepsze wyniki niż w przypadku laparoskopowej chirurgii trzustki.21 Śmiertelność operacyjna w przypadku insulinoma wynosi obecnie od 0% do 4%, a zachorowalność wynosi mniej niż 20%.9,13
Podejście otwarte
Wielu uważa, że połączenie IOUS i palpacji przez doświadczonego chirurga jest lepszą techniką lokalizacji, osiągającą nawet 100% powodzenia (ryc. 3).4,9,15,18 Lokalizacja palpacyjna guzów o średnicy mniejszej niż 1 cm ma czułość 69%, która wzrasta do 79% w przypadku guzów o średnicy od 1,2 do 3 cm.5 Śródoperacyjne monitorowanie stężenia glukozy we krwi było również stosowane w celu potwierdzenia usunięcia całej nadczynności wysepek, na podstawie wzrostu stężenia cukru we krwi o 30 mg/dl w próbkach pobranych przed i po resekcji guza (ryc. 3).15 Pomimo zgłaszanej czułości 87%, śródoperacyjne monitorowanie stężenia glukozy we krwi było stosowane bardzo rzadko, ponieważ hipoglikemia podczas operacji jest utrudniona przez ciągłą infuzję glukozy podczas znieczulenia ogólnego.15
 |
Rycina 3 Rozkład wskaźników czułości metod śródoperacyjnych w lokalizacji insulinoma, we wszystkich opublikowanych przypadkach (n=6 222). |
W zależności od lokalizacji guza wykonywano różne techniki resekcji insulinoma. Stosowano enukleację (56%), dystalną pankreatektomię (31,5%), procedurę Whipple’a (2,9%), subtotalną pankreatektomię (2,5%) oraz, w mniej niż 1% przypadków, całkowitą i centralną pankreatektomię.10 Łagodny charakter większości insulinoma pozwala na enukleację jako procedurę z wyboru, gdy jest to możliwe.13,22 Chociaż wytyczne dotyczące wyboru zmian insulinoma, które powinny być poddane resekcji lub enukleacji nie są dobrze ustalone, ogólnie rzecz biorąc, większość chirurgów preferuje miejscową resekcję guza, gdy zmiana jest uważana za zbyt dużą do bezpiecznego wycięcia, wieloogniskową w trzonie lub ogonie trzustki lub znajduje się zbyt blisko przewodu trzustkowego.22 W odniesieniu do guzów w głowie trzustki, enukleacja może być również bezpiecznie wykonana przy użyciu IOUS. Jednak zmiany w głowie trzustki bez dobrze zdefiniowanej pseudokapsuły, o wielkości >4 cm, wieloogniskowe lub położone blisko głównego przewodu trzustkowego powinny być poddane pankreatoduodenektomii.22 Wreszcie, w przypadku guzów niezlokalizowanych śródoperacyjnie, wykonywano ślepe pankreatektomie dystalne. Procedura ta jest jednak obecnie odradzana ze względu na niedokładność i brak sukcesu terapeutycznego zabiegu, jego chorobowość oraz postępy w obrazowaniu śródoperacyjnym.23
Postępy operacyjne otwartej operacji insulinoma obejmują następujące kluczowe manewry (ryc. 4-8): Po laparotomii bada się jamę brzuszną w poszukiwaniu dowodów na istnienie przerzutów. Następnie przez więzadło żołądkowo-kolcowe wprowadza się do worka mniejszego, odsłaniając przednią powierzchnię trzustki. Następnie wykonuje się manewr Kochera, aby zmobilizować dwunastnicę i głowę trzustki. Pozwala to na oburęczną palpację głowy trzustki. W tym momencie decydujące znaczenie ma użycie IOUS w celu określenia położenia guza (guzów) i ich relacji do przewodu trzustkowego i naczyń.20 Przy pomocy IOUS można bezpiecznie wyłuszczyć insulinoma bez wchodzenia do przewodu trzustkowego, unikając w ten sposób możliwości powstania pooperacyjnej przetoki trzustkowej. Aby zapobiec nawrotom miejscowym, guzy powinny być usuwane w całości.13
 |
Ryc. 4 Widok śródoperacyjny guza insulinowego. |
 |
Ryc. 5 IOUS umieszczony na insulinoma na rycinie 4 w celu identyfikacji położenia masy w stosunku do struktur naczyniowych i przewodu trzustkowego. |
 |
Ryc. 6 IOUS z rycin 4 i 5. |
 |
Rysunek 7 Enukleacja insulinoma widocznego na rysunkach 4, 5 i 6. |
 |
Rysunek 8 Ostateczna próbka insulinoma przedstawiona na rysunkach 4, 5, 6 i 7. |
Podejście laparoskopowe
W miarę postępów chirurgii minimalnie inwazyjnej we wszystkich dziedzinach chirurgii pojawiła się również jej przydatność w leczeniu insulinoma. Udane operacje laparoskopowe insulinoma opisywano od 1995 r.24 Od tego czasu w kilku publikacjach wykazano, że procedura ta jest bezpieczna, a dodatkową korzyścią jest krótszy czas pobytu w szpitalu i szybszy powrót do zdrowia.24,25 Insulinoma nadają się do wycięcia laparoskopowego, biorąc pod uwagę ich przeważnie łagodny, wewnątrztrzustkowy i samotny charakter.24 Metoda laparoskopowa jest najodpowiedniejsza, gdy guz jest zlokalizowany na powierzchni trzustki i znajduje się dalej od głównego przewodu trzustkowego.25 Insulinoma zlokalizowane głęboko w trzonie lub ogonie trzustki i mające bliski związek z przewodem trzustkowym powinny być poddane dystalnej pankreatektomii.25 Zastosowanie laparoskopii w resekcji insulinoma jest trudne w przypadku guzów mnogich, guzów w głowie lub wyrostku rylcowatym oraz zmian w grzbietowej części trzustki, ze względu na ograniczenia techniczne tego podejścia. Dlatego wykrywanie guzów zależy wyłącznie od laparoskopowej ultrasonografii, która pozwala na uzyskanie 86-90% lokalizacji.24,26
Brakujące insulinoma i powikłania chirurgiczne
Mimo postępów w przedoperacyjnej i śródoperacyjnej lokalizacji, około 13% pacjentów wymaga ponownej eksploracji.4 Zachorowalność wzrasta z 21%-25% przy pierwotnej operacji do 50%-58% po reoperacji.4,27 Czasami insulinoma są przeoczone, ponieważ występują liczne guzy, a takie osoby powinny wzbudzić silne podejrzenie zespołu MEN-I.27
Powikłania chirurgiczne obejmują przetokę trzustkową, pseudocystę, ropień wewnątrzbrzuszny, zapalenie trzustki, krwotok i cukrzycę.9 Zabiegi laparoskopowe wiążą się z podobnym odsetkiem powikłań.25 Przetoki trzustkowe są najczęstszym powikłaniem u pacjentów z insulinoma, ze względu na miękką konsystencję gruczołu.25 U większości z tych powikłań stosuje się drenaż zachowawczy i żywienie pozajelitowe, z dodatkiem lub bez analogów somatostatyny.
Medyczne postępowanie w insulinoma
Pacjenci z insulinoma, którzy oczekują na zabieg chirurgiczny lub nie są kandydatami do operacji, mogą być leczeni farmakologicznie i z zastosowaniem modyfikacji diety w celu uniknięcia długotrwałego postu. Początkowo lekiem z wyboru u pacjentów z insulinoma jest diazoksyd, nie moczopędna pochodna benzotiadiazyny. Diazoksyd został wprowadzony w latach 50. ubiegłego wieku głównie do leczenia nadciśnienia tętniczego, jednak jego działania niepożądane w postaci hiperglikemii sprawiły, że lek ten znalazł zastosowanie w leczeniu insulinoma28. Diazoksyd hamuje uwalnianie insuliny z komórek β poprzez pobudzenie receptorów α-adrenergicznych, a także hamuje fosfodiesterazę cyklicznego adenozynomonofosforanu, co nasila glikogenolizę.13,29 Dawkę 150-200 mg w dwóch lub trzech dawkach podzielonych na dobę można miareczkować do maksymalnej dawki 400 mg na dobę.13,29 Kontrolę objawową uzyskano u połowy pacjentów przyjmujących diazoksyd.6,13,28 Działaniami niepożądanymi diazoksydu są: hirsutyzm, obrzęki, dyskomfort żołądkowo-jelitowy, przyrost masy ciała i nudności, jednak większość pacjentów dobrze go toleruje.6,28
Analogi somatostatyny – oktreotyd i lanreotyd – stanowią kolejną klasę leków, które są przydatne w objawowym leczeniu insulinoma u pacjentów posiadających receptory dla tego leku. Naturalna somatostatyna ma bardzo krótki okres półtrwania wynoszący 2 minuty.30 Zarówno oktreotyd, jak i lanreotyd o przedłużonym uwalnianiu wykazują duże powinowactwo do SSTR2 i SSTR5.30 Receptory te występują w różnym stopniu w insulinoma.31 U około połowy pacjentów z insulinoma oktreotyd i lanreotyd wiążą się z tymi receptorami i obniżają stężenie insuliny w osoczu.30,31 Krótko działająca postać oktreotydu może być podawana w ilości 50 μg podskórnie dwa lub trzy razy na dobę, zwiększonej do 1500 μg na dobę.13 Oktreotyd o przedłużonym uwalnianiu podaje się domięśniowo w dawce do 30 mg co 28 dni, a 120 mg lanreotydu wstrzykuje się do głębokiej tkanki podskórnej co 28 dni.30,32 Należy pamiętać, że analogi somatostatyny działają również na inne receptory biorące udział w regulacji wydzielania hormonu wzrostu i glukagonu z komórek alfa, powodując tym samym pogorszenie hipoglikemii u niektórych chorych na insulinoma.30 Działania niepożądane tych analogów somatostatyny to głównie zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty, biegunka, zaparcia, bóle brzucha, zaburzenia wchłaniania i kamica żółciowa.13
W ostatnich badaniach skupiono się również na działaniu antyproliferacyjnym i stabilizującym wzrost analogów somatostatyny w złośliwych NET.30,32 Dwa badania, kontrolowane placebo, podwójnie zaślepione, prospektywne randomizowane badanie wpływu oktreotydu o przedłużonym uwalnianiu w kontroli wzrostu guza u pacjentów z przerzutowymi guzami neuroendokrynnymi jelita środkowego (PROMID) oraz kontrolowane badanie odpowiedzi antyproliferacyjnej lanreotydu w guzach neuroendokrynnych (CLARINET), wykazały obiecujące wydłużenie czasu przeżycia wolnego od progresji wśród NET SSTR-dodatnich.32 Mechanizm zmniejszania lub zatrzymywania wzrostu NET przez analogi somatostatyny przypisywano hamowaniu proliferacji komórek prawidłowych i nowotworowych przez indukcję zatrzymania cyklu komórkowego G1 i apoptozy.30,33 Chociaż sukces tych analogów somatostatyny dotyczył głównie NET jelita cienkiego i niektórych guzów neuroendokrynnych trzustki (PNET), ich swoiste działanie antyproliferacyjne w samych tylko insulinoma nie zostało jeszcze określone. W odniesieniu do insulinoma złośliwego stwierdzenie obecności receptorów SSTR2 w guzie pierwotnym i w przerzutach może być cenne dla uniknięcia ciężkiej hipoglikemii u chorych bez tego receptora33. W ograniczonych badaniach o zmiennych wynikach zidentyfikowano inne podtypy SSTR biorące udział w proliferacji komórek w insulinoma złośliwym, takie jak ekspresja SSTR5 messenger (m)RNA, które potencjalnie mogą być celem opcji terapeutycznych.33
Inne środki, które stosowano w leczeniu insulinoma z różnym skutkiem, to fenytoina, werapamil, propranolol, glukokortykoidy i wreszcie glukagon.9
Złośliwy insulinoma
Złośliwy lub przerzutowy insulinoma, rozprzestrzeniający się głównie do węzłów chłonnych lub wątroby, jest rzadkim stanem stanowiącym jedynie 5%-12% zgłoszonych przypadków insulinoma.14,34 Pacjenci ci mają złe rokowanie, z medianą przeżycia wynoszącą około 2 lata.34 Najważniejszym czynnikiem w leczeniu insulinoma złośliwego jest pierwotna operacja w celu usunięcia guza lub postawienia diagnozy.34 Chorzy z dobrym stanem sprawności, minimalną chorobą pozawątrobową i resekcyjnym guzem pierwotnym są kandydatami do operacji cytoredukcyjnej. Niestety, lecznicza operacja cytoredukcyjna jest skuteczna u mniej niż 10% wszystkich pacjentów z insulinoma z przerzutami.13
Interwencje medyczne, takie jak podawanie diazoksydów, embolizacja wątroby, chemioterapia (streptozocyna, doksorubicyna i 5-flurouracil), terapia radionuklidami receptorów peptydowych i ablacja prądem o częstotliwości radiowej, były stosowane głównie w celu paliatywnego leczenia choroby.9,34
Chemioterapeutyki, ewerolimus i sunitynib, zostały ostatnio zatwierdzone do leczenia zaawansowanego insulinoma, z obiecującymi wynikami w zakresie przeżycia wolnego od progresji choroby i przeżycia całkowitego.35,36 Ewerolimus hamuje mTOR, kinazę serynowo-treoninową, która stymuluje wzrost komórek, proliferację i angiogenezę, hamując w ten sposób szlak związany z proliferacją guza w PNET.36 U pacjentów randomizowanych do otrzymywania ewerolimusu w dawce 10 mg na dobę mediana przeżycia wolnego od progresji choroby wynosiła 11 miesięcy w porównaniu z 4,6 miesiąca w przypadku placebo.36 Działania niepożądane obejmowały głównie zapalenie jamy ustnej, wysypkę, biegunkę i zmęczenie, a także niedokrwistość i hiperglikemię.36 Podobnie sunitynib, wielocelowy inhibitor kinazy tyrozynowej receptora, wykazał opóźnienie wzrostu guza w PNET poprzez hamowanie receptorów VEGF i PDGF (PDGFRs).35 U pacjentów z PNET, których randomizowano do leczenia dawką 37,5 mg sunitynibu na dobę, mediana przeżycia wolnego od progresji choroby wynosiła 11,4 miesiąca w porównaniu z 5,5 miesiąca w grupie placebo.35 Badanie przerwano przedwcześnie z powodu większej liczby poważnych zdarzeń niepożądanych i zgonów w grupie placebo. Najczęstszymi obserwowanymi działaniami niepożądanymi sunitynibu były biegunka, nudności, wymioty, osłabienie i zmęczenie.35
Wnioski
Insulinoma jest bardzo rzadkim nowotworem neuroendokrynnym, który w momencie rozpoznania ma unikalny wygląd. U pacjentów z insulinoma występują takie objawy, jak dezorientacja, zawroty głowy i kołatanie serca, które ustępują po spożyciu węglowodanów. Mimo, że jest to w przeważającej mierze łagodny nowotwór, zastosowano wiele testów biochemicznych i metod obrazowania, aby prawidłowo zdiagnozować i zlokalizować insulinomę. Test 48-godzinny może być użyty do dokładnego rozpoznania insulinoma u większości pacjentów z insulinoma, a bardzo niewielu musi wykonać pełny test 72-godzinny. Przedoperacyjna tomografia komputerowa jest pomocna w wykluczeniu przerzutów. Po rozpoznaniu insulinoma, ostatecznym leczeniem guza jest zabieg chirurgiczny. IOUS w połączeniu z badaniem palpacyjnym pozwala na prawidłową lokalizację insulinoma. W przypadku braku insulinoma pomocnym narzędziem do identyfikacji regionu anatomicznego zmiany w trzustce jest SACS. Postęp w leczeniu chorych z insulinoma, którzy nie są kandydatami do operacji lub z insulinoma złośliwymi jest również bardzo duży. Oprócz wielu dostępnych leków do objawowej kontroli choroby, nowo zatwierdzone leki, takie jak sunitynib i ewerolimus, przyniosły zachęcające wyniki w zakresie przeżycia wolnego od progresji choroby.
Ujawnienie informacji
Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów w tej pracy.
|
Serwis FJ. Hypoglycemic disorders. N Engl J Med. 1995;332(17):1144-1152. |
|
|
Whipple AO, Frantz VK. Adenoma of islet cells with hyperinsulinism: a review. Ann Surg. 1935;101(6):1299-1335. |
|
|
Grant CS. Insulinoma. Baillieres Clin Gastroenterol. 1996;10(4):645-671. |
|
|
Richards ML, Gauger PG, Thompson NW, Kloos RG, Giordano TJ. Pitfalls in the surgical treatment of insulinoma. Surgery. 2002;132(6):1040-1049; dyskusja 1049. |
|
|
Boukhman MB, Karam JM, Shaver J, et al. Localization of insulinomas. Arch Surg. 1999;134(8):818-822; dyskusja 822-823. |
|
|
Boukhman MP, Karam JH, Shaver J, Siperstein AE, Duh QY, Clark OH. Insulinoma – doświadczenie od 1950 do 1995 roku. West J Med. 1998;169(2):98-104. |
|
|
Callender GG, Rich TA, Perrier ND. Multiple endocrine neoplasia syndromes. Surg Clin N Am. 2008;88(4):863-895. |
|
|
O’Riordain DS, O’Brien T, van Heerden JA, Service FJ, Grant CS. Surgical management of insulinoma associated with multiple endocrine neoplasia type I. World J Surg. 1994;18(4):488-493; discussion 493-494. |
|
|
Shin JJ, Gorden P, Libutti SK. Insulinoma: patofizjologia, lokalizacja i postępowanie. Future Oncol. 2010;6(2):229-237. |
|
|
Dizon AM, Kowalyk S, Hoogwerf BJ. Neuroglikopeniczne i inne objawy u pacjentów z insulinoma. Am J Med. 1999;106(3):307-310. |
|
|
Kennedy EP, Brody JR, Yeo CJ. Neoplasms of the endocrine pancreas. In: Mulholland MW, Lillemoe KD, Doherty GM, Maier RV, Simeone DM, Upchurch GR Jr, editors. Greenfield’s Surgery Scientific Principles and Practice. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2011:857-871. |
|
|
Vig S, Lewis M, Foster KJ, Stacey-Clear A. Lessons to be learned: a case study approach insulinoma presenting as a change in personality. J R Soc Promot Health. 2001;121(1):56-61. |
|
|
Mathur A, Gorden P, Libutti SK. Insulinoma. Surg Clin North Am. 2009;89(5):1105-1121. |
|
|
Hirshberg B, Livi A, Bartlett DL, et al. Forty-eight-hour fast: the diagnostic test for insulinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(9):3222-3226. |
|
|
Mehrabi A, Fischer L, Hafezi M, et al. A systematic review of localization, surgical treatment options, and outcome of insulinoma. Pancreas. 2014;43(5):675-686. |
|
|
Hashimoto LA, Walsh RM. Preoperative localization of insulinomas is not necessary. J Am Coll Surg. 1999;189(4):368-373. |
|
|
Guettier JM, Kam A, Chang R, et al. Localization of insulinomas to regions of the pancreas by intraarterial calcium stimulation: the NIH experience. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(4):1074-1080. |
|
|
Brown CK, Bartlett DL, Doppman JL, et al. Intraarterial calcium stimulation and intraoperative ultrasonography in the localization and resection of insulinomas. Surgery. 1997;122(6):1189-1193; dyskusja 1193-1194. |
|
|
Doppman JL, Chang R, Fraker DL, et al. Localization of insulinomas to regions of the pancreas by intra-arterial stimulation with calcium. Ann Intern Med. 1995;123(4):269-273. |
|
|
Finlayson E, Clark OH. Surgical treatment of insulinomas. Surg Clin North Am. 2004;84(3):775-785. |
|
|
Wayne M, Steele J, Iskandar M, Cooperman A. Robotic pancreatic surgery is no substitute for experience and clinical judgment: an initial experience and literature review. World J Surg Oncol. 2013;11:160. |
|
|
Park BJ, Alexander HR, Libutti SK, et al. Operative management of islet-cell tumors arising in the head of the pancreas. Surgery. 1998;124(6):1056-1061; dyskusja 1061-1062. |
|
|
Hirshberg B, Libutti SK, Alexander HR, et al. Blind distal pancreatectomy for occult insulinoma, an inadvisable procedure. J Am Coll Surg. 2002;194(6):761-764. |
|
|
Berends FJ, Cuesta MA, Kazemier G, et al. Laparoscopic detection and resection of insulinomas. Surgery. 2000;128(3):386-391. |
|
|
Zhao YP, Zhan HX, Zhang TP, et al. Surgical management of patients with insulinomas: Wynik 292 przypadków w jednej instytucji. J Surg Oncol. 2011;103(2):169-174. |
|
|
Grover AC, Skarulis M, Alexander HR, et al. A prospective evaluation of laparoscopic exploration with intraoperative ultrasound as a technique for localization sporadic insulinomas. Surgery. 2005;138(6):1003-1008; dyskusja 1008. |
|
|
Simon D, Starke A, Goretzki PE, Roeher HD. Reoperative surgery for organic hyperinsulinism: indications and operative strategy. World J Surg. 1998;22(7):666-671; dyskusja 671-672. |
|
|
Goode PN, Farndon JR, Anderson J, Johnston IDA, Morte JA. Diazoxide in the management of patients with insulinoma. World J Surg. 1986; 10(4):586-592. |
|
|
Fajans SS, Floyd JC, Thiffault CA, Knopf RF, Harrison TS, Conn JW. Further studies on diazoxide suppression of insulin release from abnormal and normal islet tissue in man. Ann N Y Acad Sci. 1968;150(2):261-280. |
|
|
Arnold R, Wied M, Behr TH. Somatostatin analogues in the treatment of endocrine tumors of the gastrointestinal tract. Expert Opin Pharmacother. 2002;3(6):643-656. |
|
|
Vezzosi D, Bennet A, Rochaix P, et al. Octreotide in insulinoma patients: efficacy on hypoglycemia, relationships with Octreoscan scintigraphy and immunostaining with anti-sst2A and anti-sst5 antibodies. Eur J Endocrinol. 2005;152(5):757-767. |
|
|
Caplin ME, Pavel M, CwikŁa JB, et al; CLARINET Investigators. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2014;371(3):224-233. |
|
|
Ferrer-García JC, Iranzo González-Cruz V, Navas-DeSolís S, et al. Management of malignant insulinoma. Clin Transl Oncol. 2013;15(9):725-731. |
|
|
Hirshberg B, Cochran C, Skarulis MC, et al. Malignant insulinoma: spectrum of unusual clinical features. Cancer. 2005;104(2):264-272. |
|
|
Raymond E, Dahan L. Raoul JL. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011;364(6):501-513. |
|
|
Yao JC, Shah MH, Ito T. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011;364(6):514-523. |