Wiadomo, że zakaźne, atenuowane szczepionki poliovirusowe Sabina wywołują porażenie związane ze szczepieniem u niewielkiej liczby biorców. Natomiast szczepionka inaktywowana Salk nie wywołuje poliomyelitis. Dlaczego szczepionki Sabina są nadal stosowane na całym świecie? Odpowiedź na to pytanie wymaga krótkiej wizyty w historii szczepionek przeciw poliovirusowi.
Inaktywowana szczepionka przeciw poliovirusowi (IPV) opracowana przez Jonasa Salka została dopuszczona do użytku w 1955 roku. Szczepionka ta składa się z trzech serotypów poliovirusa, których zakaźność, ale nie immunogenność, jest niszczona przez traktowanie formaliną. Odpowiednio przygotowana szczepionka IPV nie wywołuje poliomyelitis (wczesne partie IPV nie były wystarczająco inaktywowane, co prowadziło do epidemii polio związanych ze szczepionką, tzw. incydent Cuttera). W latach 1955-1960 liczba przypadków paralitycznego poliomyelitis w Stanach Zjednoczonych spadła z 20 000 rocznie do 2 500.
W czasie, gdy trwały prace nad szczepionką Salka, kilku badaczy dążyło do produkcji zakaźnych, atenuowanych szczepionek jako alternatywy. Podejście to okazało się skuteczne dzięki Maxowi Theilerowi, który w 1937 roku stworzył atenuowaną szczepionkę przeciwko wirusowi żółtej febry poprzez przeniesienie wirulentnego wirusa na myszy laboratoryjne. Po wielu pasażach wirus nie wywoływał już choroby u ludzi, ale replikował się w stopniu wystarczającym do wywołania odporności ochronnej. Albert Sabin wykorzystał te obserwacje i opracował atenuowane wersje trzech serotypów wirusa polio poprzez pasażowanie wirulentnych wirusów na różnych zwierzętach i komórkach. W przeciwieństwie do szczepionki przeciwko żółtej febrze Theilera, która była podawana w zastrzykach, szczepionki poliovirusowe Sabina były przeznaczone do przyjmowania doustnego – stąd nazwa doustna szczepionka poliovirusowa (OPV). Podobnie jak w przypadku naturalnego zakażenia poliwirusem, szczepionki Sabina miały replikować się w przewodzie jelitowym i wywoływać odporność ochronną w tym przewodzie oraz w krwiobiegu.
Sabin rozpoczął testowanie swoich atenuowanych szczepionek u ludzi w 1954 roku. Do 1957 roku istniały dowody na to, że wirus, którym karmiono ochotników, nie był taki sam jak wirus wydalany z kałem. Jak pisze Sabin:
Jednakże było oczywiste, że podobnie jak u młodych dorosłych ochotników, wirus w niektórych próbkach kału miał większą neurowirulencję niż wirus pierwotnie połknięty w testach na małpach.
To, czego Sabin nie wiedział, to czy zmiana neurowirulencji szczepów jego szczepionki stanowiła zagrożenie dla biorców szczepionki i ich kontaktów, na to pytanie można było odpowiedzieć tylko przeprowadzając większe próby kliniczne. Wielu uważało, że takie badania nie są uzasadnione, zwłaszcza biorąc pod uwagę sukces IPV w zmniejszaniu liczby przypadków paraliżu. Sabin wspomina, że jego przyjaciel Tom Rivers, często nazywany ojcem amerykańskiej wirusologii, powiedział mu, aby „wyrzucił duże partie OPV, które przygotowałem, do odpowiedniego kanału”.
Mimo sprzeciwu wobec dalszego testowania OPV w USA, inni mieli inne poglądy. Międzynarodowy komitet Światowej Organizacji Zdrowia zalecił w 1957 roku, aby większe próby OPV były przeprowadzane w różnych krajach. Szczepionka Sabina typu 2 została podana 200 000 dzieci podczas epidemii polio w Singapurze w 1958 roku, a dalsze badania nie wykazały żadnych problemów związanych z bezpieczeństwem. W Czechosłowacji 140 000 dzieci otrzymało OPV, a późniejsze badania wykazały, że wirus rozprzestrzenił się na niezminimalizowane kontakty, ale nie spowodował choroby.
Prawdopodobnie najważniejsze liczby pochodziły z prób OPV w Związku Radzieckim. Sabin urodził się w Rosji i utrzymywał bliskie kontakty z radzieckimi wirusologami, w tym z Michaiłem Czumakowem, dyrektorem Instytutu Badań nad Poliomyelitis w Moskwie. Czumakow nie był zadowolony z wyników prób z IPV w swoim kraju i poprosił Sabina o przysłanie mu OPV do przetestowania. Do końca 1959 roku prawie 15 000 000 osób otrzymało OPV w różnych częściach Związku Radzieckiego, bez widocznych skutków ubocznych. Dorothy Horstmann, znany wirusolog z Uniwersytetu Yale, została wysłana do Związku Radzieckiego, aby ocenić wyniki tych prób. Horstmann pisze:
Jasne było, że próby zostały starannie przeprowadzone, a wyniki były skrupulatnie monitorowane w laboratorium i w terenie. Do połowy 1960 roku około 100 milionów osób w Związku Radzieckim, Czechosłowacji i Niemczech Wschodnich otrzymało szczepy Sabina. Ogromne znaczenie miało wykazanie, że szczepionka była bezpieczna nie tylko dla biorców, ale także dla dużej liczby nieszczepionych podatnych osób, które musiały być narażone na kontakt ze szczepionkami.
Wyniki uzyskane podczas tych prób w Związku Radzieckim przekonały urzędników w USA i innych krajach do przeprowadzenia prób klinicznych OPV. W Japonii, Izraelu, Chile i innych krajach, OPV okazała się być wysoce skuteczna w likwidowaniu epidemii poliomyelitis. W świetle tych wyników wszystkie trzy szczepy OPV Sabina zostały dopuszczone do użytku w USA, a w latach 1961-62 zastąpiły IPV w rutynowej immunizacji przeciwko poliomyelitis.
Jak tylko OPV zaczęto stosować w masowych szczepieniach w USA, opisano przypadki paraliżu związanego ze szczepionką. Początkowo Sabin odrzucił te wyniki, argumentując, że czasowe powiązanie paraliżu z podaniem szczepionki nie jest wystarczające, aby przypisać OPV. Sugerował, że obserwowane porażenia były wywoływane przez wirusy typu dzikiego, a nie przez szczepy szczepionkowe.
Przełom w naszym rozumieniu porażenia związanego ze szczepionką nastąpił na początku lat 80-tych, kiedy to niedawno opracowane metody sekwencjonowania DNA zostały wykorzystane do określenia sekwencji nukleotydów genomów szczepionki Sabina typu 3, neurowirulentnego wirusa, z którego została ona uzyskana, oraz wirusa wyizolowanego od dziecka, u którego wystąpiło porażenie po podaniu OPV. Po raz pierwszy wyliczono mutacje, które odróżniają szczepionkę Sabina od jej neurowirulentnego rodzica. Co ważniejsze, sekwencja genomu izolatu związanego ze szczepionką udowodniła, że pochodzi on ze szczepionki Sabina i nie był poliovirusem typu dzikiego.
Obecnie rozumiemy, że każdy biorca OPV wydala w ciągu kilku dni wirusy, które są bardziej neurowirulentne niż szczepy szczepionkowe. Ewolucja ta zachodzi, ponieważ podczas replikacji szczepów OPV w jelicie ludzkim, genom wirusowy ulega mutacji i rekombinacji, które eliminują mutacje atenuujące, które Sabin tak starannie wyselekcjonował poprzez przejście na różnych gospodarzy.
Od 1961 do 1989 roku w Stanach Zjednoczonych wystąpiło średnio 9 przypadków (zakres, 1-25 przypadków) porażennego zapalenia poliomyelitis związanego ze szczepionką (VAPP) u biorców szczepionki lub osób z nimi kontaktujących się, lub 1 przypadek VAPP na 2,9 miliona rozprowadzonych dawek OPV (ilustrowane). Biorąc pod uwagę to poważne działanie niepożądane, stosowanie OPV było kilkakrotnie oceniane przez Instytut Medycyny, Centra Kontroli i Prewencji Chorób oraz Komitet Doradczy ds. Za każdym razem uznawano, że ryzyko związane ze stosowaniem OPV uzasadnia przypadki VAPP. Uważano, że przejście na IPV doprowadzi do wybuchu epidemii poliomyelitis, ponieważ: OPV była lepsza niż IPV w ochronie nieuodpornionych biorców; konieczność wstrzykiwania IPV prowadziłaby do zmniejszenia stopnia przestrzegania zaleceń; a IPV była znana z tego, że indukuje mniej ochronną odporność śluzówkową niż OPV.
Po rozpoczęciu przez WHO inicjatywy eradykacji poliovirusa w 1988 roku ryzyko importu poliovirusa do USA powoli malało, aż do momentu, gdy bardzo trudno było uzasadnić rutynowe stosowanie OPV. W 1996 roku Advisory Committee on Immunization Practices zdecydował, że USA przejdą na IPV i do 2000 roku IPV zastąpiła OPV w rutynowej profilaktyce poliomyelitis. W konsekwencji VAPP została wyeliminowana z USA.
OPV jest nadal stosowana w masowych kampaniach immunizacyjnych w ramach programu eliminacji poliovirusa WHO, ponieważ jest skuteczna w eliminacji dzikich poliovirusów i łatwa do podania. Konsekwencją tego jest wydalanie przez uodpornione dzieci neurowirulentnych poliovirusów pochodzących ze szczepionki (VDPV). Te VDPV spowodowały epidemie poliomyelitis w rejonach, w których spadła wyszczepialność. Ponieważ VDPV stanowią zagrożenie dla kampanii eradykacji, WHO zaleciła globalne przejście na IPV. Po wyeliminowaniu OPV należy kontynuować staranny nadzór środowiskowy, aby zapewnić, że VDPV nie są już obecne przed zakończeniem szczepień, co jest celem po eradykacji poliomyelitis.
Jako wirusolog pracujący nad neurowirulencją poliovirusa, śledzę historię szczepionek od czasu, gdy dołączyłem do tej dziedziny w 1979 roku. Nigdy nie rozumiałem, dlaczego nie zaobserwowano przypadków VAPP w ogromnych próbach szczepień OPV przeprowadzonych w Związku Radzieckim. Gdyby w tych próbach stwierdzono VAPP, szczepionka OPV mogłaby nie zostać dopuszczona do obrotu w USA. Globalne stosowanie OPV doprowadziło do niemal globalnej eliminacji paralitycznego poliomyelitis. Czy wyłączne stosowanie IPV doprowadziłoby nas do tego samego punktu, bez nieszczęśliwych przypadków paraliżu związanego ze szczepionką? Nie jestem pewien, czy kiedykolwiek poznamy odpowiedź.
Uaktualnienie: Jeszcze w 1997 roku DA Henderson, architekt eradykacji ospy prawdziwej, twierdził, że kraje rozwinięte nie powinny stosować IPV, ponieważ „oznacza to zaakceptowanie możliwości znacznych kar przy jednoczesnym zmniejszeniu, ale nie wyeliminowaniu, i tak już niezwykle małego ryzyka choroby paralitycznej związanej ze szczepionką”.
.