Free Press

Leczenie ciężkiego nadciśnienia tętniczego jest często trudne i wymaga stosowania wielu leków przeciwnadciśnieniowych.12 Badania sugerują, że monoterapia lekami przeciwnadciśnieniowymi kontroluje ciśnienie tętnicze tylko u 50% do 60% pacjentów.3

Antagoniści receptora angiotensyny II typu 1 są stosunkowo nową klasą leków przeciwnadciśnieniowych. Wykazano, że u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym antagoniści angiotensyny II obniżają ciśnienie tętnicze równie skutecznie jak inhibitory konwertazy angiotensyny.4 Jednak ich rola i skuteczność w cięższym nadciśnieniu tętniczym nie zostały odpowiednio ocenione. Chociaż w kilku badaniach wykazano obiecujące wyniki stosowania antagonistów angiotensyny II w tym środowisku,56 nie były to badania kontrolowane placebo; dlatego nie można mieć pewności, że występujący spadek ciśnienia tętniczego jest związany z działaniem samego leku, a nie z innymi lekami, które dodano później.

Kandesartan jest selektywnym, długo działającym antagonistą receptora angiotensyny II typu 1. Lek jest podawany doustnie jako kandesartan cilexetil, prolek estrowy, który jest szybko i całkowicie przekształcany do aktywnej części podczas wchłaniania w przewodzie pokarmowym.7 W podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych placebo wykazano, że kandesartan cilexetil jest skuteczny i dobrze tolerowany u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym.89 Lek wykazał dodatkowe działanie przeciwnadciśnieniowe w połączeniu z diuretykiem tiazydowym, hydrochlorotiazydem.10

W obecnym wielofazowym badaniu badano skuteczność kandesartanu u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego nadciśnieniem tętniczym, którzy albo nie byli wcześniej leczeni, albo wcześniejsze leczenie nie pozwalało na kontrolę ciśnienia krwi. Początkowo stosowano sam kandesartan, następnie, jeśli było to konieczne, dodawano amlodypinę, a następnie diuretyk. Kiedy BP było kontrolowane, udział kandesartanu w kontroli BP był oceniany przez podwójnie ślepe odstawienie kandesartanu.

Metody

Mężczyźni i kobiety z dobrze udokumentowanym umiarkowanym do ciężkiego nadciśnieniem tętniczym (siedzące rozkurczowe BP >100 mm Hg), którzy nie byli leczeni lub byli leczeni w sposób niezadowalający, zostali włączeni do obecnego badania. Z badania wykluczono kobiety w wieku rozrodczym oraz pacjentów z nadciśnieniem złośliwym, wtórnym nadciśnieniem tętniczym, istotną chorobą serca, wątroby, nerek lub naczyń mózgowych, cukrzycą insulinozależną lub inną poważną chorobą. Protokół badania został zatwierdzony przez lokalne komisje etyki lekarskiej w każdym ośrodku. Od każdego pacjenta uzyskano pisemną świadomą zgodę.

Projekt badania

Prezentowana próba była prospektywnym badaniem wieloośrodkowym przeprowadzonym w 14 ośrodkach w Wielkiej Brytanii i 4 ośrodkach w Izraelu. Badanie składało się z 3 okresów (ryc. 1). Po pierwsze, kwalifikujący się pacjenci rozpoczynali pojedynczo ślepy okres przyjmowania placebo trwający do 2 tygodni. Pacjenci spełniający kryteria definicji umiarkowanego lub ciężkiego nadciśnienia tętniczego w trakcie tego okresu i po jego zakończeniu rozpoczynali okres otwarty, zależny od odpowiedzi na leczenie, z możliwością miareczkowania dawki, trwający do 12 tygodni. Jeśli DBP osiągnie wartość ≥110 mm Hg w dowolnym momencie okresu wstępnego, badacz mógł rozpocząć okres miareczkowania dawki, pod warunkiem, że pacjent otrzymywał placebo przez co najmniej 3 dni. Rozpoczęcie aktywnego leczenia było obowiązkowe, jeśli DBP przekroczyło 115 mm Hg. Dawkę kandesartanu miareczkowano w zależności od indywidualnej odpowiedzi na leczenie. Wyróżniono 5 etapów miareczkowania w odstępach 2-tygodniowych (ryc. 1), których celem była kontrola DBP w pozycji siedzącej do <95 mm Hg. Wszyscy pacjenci początkowo otrzymywali kandesartan (8 mg raz na dobę). Jeśli nie uzyskano kontroli ciśnienia tętniczego, dawkę zwiększano do 16 mg raz na dobę. W razie potrzeby dodawano amlodypinę (5 mg raz na dobę), a następnie hydrochlorotiazyd (25 mg raz na dobę). Jeśli DBP wynosiło ≥110 mm Hg w dowolnym momencie okresu miareczkowania, pacjenci przechodzili do następnego etapu miareczkowania (pod warunkiem, że otrzymywali co najmniej 3 dni leczenia w określonym schemacie dawkowania). Po uzyskaniu kontroli DBP (tj. <95 mm Hg), pacjenci pozostawali na tej samej dawce podtrzymującej przez resztę okresu miareczkowania dawki. Pacjenci, u których DBP nie można było kontrolować przez miareczkowanie dawki do <95 mm Hg lub u których DBP stało się niestabilne (≥100 mm Hg) podczas leczenia podtrzymującego, byli według uznania badacza albo wycofywani z badania, albo otrzymywali dodatkowe leki przeciwnadciśnieniowe. W tym drugim przypadku wszystkie inne procedury badawcze były nieprzerwane, a kandesartan cilexetil był podawany w sposób ciągły. Pacjentów tych określono mianem grupy specjalnej (lub S), a ich wyniki przedstawiono oddzielnie.

Pacjenci, którzy ukończyli okres miareczkowania dawki i u których DBP było kontrolowane do wartości <95 mm Hg i nie przekraczało 99 mm Hg w okresie leczenia podtrzymującego, weszli w 4-tygodniowy, randomizowany, podwójnie ślepy, kontrolowany placebo okres odstawienia leku. Pacjenci z grupy S weszli w okres wycofania, jeśli ich DBP wynosiło ≤99 mm Hg na koniec okresu leczenia podtrzymującego. Pacjenci byli randomizowani, za pomocą wygenerowanego komputerowo kodu, do otrzymywania dawki podtrzymującej kandesartanu lub dopasowanego placebo. Towarzyszące im amlodypina i hydrochlorotiazyd były kontynuowane bez zmian. Zgodność z lekami stosowanymi w badaniu sprawdzano poprzez liczenie zwróconych tabletek.

Pomiary BP

Pacjenci byli oceniani podczas 2 cotygodniowych wizyt w klinice przez cały czas trwania badania. Pomiary ciśnienia tętniczego wykonywano po co najmniej 10-minutowym odpoczynku pacjentów i bezpośrednio przed podaniem badanych leków; do pomiarów używano zatwierdzonego półautomatycznego urządzenia oscylometrycznego OMRON HEM705CP (Hutchings Health Care Ltd).11 Wszystkie pomiary u poszczególnych osób wykonywano przez cały czas trwania badania z ramienia, na którym podczas badania przesiewowego stwierdzono najwyższe siedzące DBP. W odstępach 2-minutowych dokonywano trzech pomiarów ciśnienia tętniczego w pozycji siedzącej i dwóch w stojącej. Jako wartość referencyjną przyjęto średnią arytmetyczną z 2 ostatnich pomiarów w pozycji siedzącej. Tętno mierzono u pacjentów w pozycji siedzącej i stojącej. Ciągłe 24-godzinne ambulatoryjne monitorowanie ciśnienia tętniczego (ABPM) przeprowadzono na początku i na końcu okresu karencji z podwójnie ślepą próbą za pomocą zatwierdzonego urządzenia AccuTracker II (Sun Tech Medical Instruments, Karolina Północna).12

Badania laboratoryjne

Próbki krwi i moczu uzyskano w wybranych momentach w trakcie całego badania. Zmiennymi mierzonymi były elektrolity w surowicy, mocznik, kreatynina, kwas moczowy, glukoza, cholesterol całkowity, trójglicerydy i pełna morfologia krwi. Aktywność reninowa osocza (PRA) i aldosteron były mierzone metodą radioimmunologiczną. Wszystkie działania niepożądane zgłaszane przez pacjentów lub obserwowane przez badacza były rejestrowane niezależnie od ich związku przyczynowego z badanym lekiem.

Analiza statystyczna

Dane z okresu miareczkowania dawki były analizowane na zasadzie intent-to-treat. Dane z okresu odstawienia analizowano na zasadzie intent-to-treat oraz per protocol basis (co obejmowało ukończenie tego okresu przez pacjentów bez większych naruszeń protokołu). Dane z grupy S zostały przedstawione oddzielnie. Wszystkie wyniki podano jako średnie±SEM.

Ogólny wskaźnik odpowiedzi na leczenie na koniec okresu miareczkowania dawki obliczono jako odsetek pacjentów z DBP<95 mm Hg. Przedstawiono również zmiany DBP i skurczowego BP (SBP) od linii podstawowej. Obie te analizy stratyfikowano w zależności od leczenia stosowanego pod koniec tego okresu. Podczas okresu odstawienia produktu leczniczego z podwójnie ślepą próbą, dane ciągłe analizowano za pomocą 2-kątowego testu niesparowanego lub sparowanego testu t, tam gdzie było to właściwe. Skorygowane średnie zmiany DBP i SBP od linii podstawowej (koniec okresu miareczkowania dawki) do punktu końcowego (ostatnia dostępna ocena) porównano między grupą kandesartanu cilexetilu i grupą placebo za pomocą 2-drożnej ANCOVA. Leczenie, ośrodek i wyjściowe ciśnienie tętnicze były użyte jako zmienne. Analizę różnic między grupami w zakresie zmiany DBP i SBP w warunkach ambulatoryjnych przeprowadzono również metodą ANCOVA. Do porównania kategorycznych danych demograficznych i danych dotyczących zdarzeń niepożądanych użyto testu χ2. Regresję wieloraką zastosowano w celu zbadania związku zmian BP i PRA. Wszystkie analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu pakietu statystycznego dla nauk społecznych Northwestern Universities Statistical Package for the Social Sciences (SPSS Inc).

Wyniki

W sumie 216 pacjentów weszło w okres badania. Trzydziestu jeden wycofano pod koniec tego okresu, w większości przypadków, ponieważ ich DBP wynosiło <100 mm Hg. Dlatego 185 pacjentów weszło w okres miareczkowania dawki, a 162 ukończyło go. Dwudziestu sześciu pacjentów wycofano z badania w trakcie lub pod koniec tego okresu z powodu działań niepożądanych (n=7), braku skuteczności (n=6, wszyscy w grupie S), wycofania zgody (n=6), zgonu (n=1) i innych przyczyn (n=3) lub z powodu utraty zdolności do obserwacji (n=3). Pozostałych 159 pacjentów (w tym 28 pacjentów z grupy S) randomizowano do kontynuacji leczenia kandesartanem cilexetil (n=77) lub do otrzymania placebo (n=82). Pięciu pacjentów wycofało się w tym okresie: 3 z grupy kandesartanu cilexetilu (wszyscy z powodu działań niepożądanych) i 2 z grupy placebo (z powodu braku skuteczności lub innych przyczyn). W ten sposób badanie ukończyło 154 pacjentów (74 kandesartanu cilexetilu, 80 placebo). Tabela 1 przedstawia charakterystykę wyjściową wszystkich badanych pacjentów. Charakterystyka demograficzna pacjentów pozostawała podobna na każdym etapie badania i nie różniła się istotnie między grupami randomizowanego leczenia odstawiennego. Średni wiek 185 pacjentów (130 mężczyzn, 55 kobiet), którzy rozpoczęli okres miareczkowania dawki, wynosił 54,7 roku. Średni czas trwania nadciśnienia tętniczego wynosił 9,7 lat.

Analiza skuteczności

Okres miareczkowania dawki

Pod koniec okresu miareczkowania dawki, 31 pacjentów (19,1% ze 162 pacjentów kończących ten okres) było leczonych kandesartanem cilexetil (8 mg); 25 (15.25 (15,4%), kandesartanem (16 mg); 47 (29,0%), kandesartanem (16 mg) plus amlodypiną (5 mg); oraz 29 (17,9%), kandesartanem (16 mg) plus amlodypiną (5 mg) i hydrochlorotiazydem (25 mg). Pozostałe 30 osób (18,5%) otrzymało dodatkowe leczenie i zostało zakwalifikowanych do grupy S.

Całkowite średnie DBP w pozycji siedzącej zostało zmniejszone w tej otwartej części badania o 19,8 mm Hg, z 107,8±0,4 mm Hg na początku do 88,0±0,6 mm Hg na końcu okresu miareczkowania dawki (ryc. 2). Całkowite średnie SBP w pozycji siedzącej zmniejszyło się o 32,9 mm Hg, z 174,4±1,3 mm Hg na początku badania do 141,5±1,2 mm Hg. W poszczególnych podgrupach zaobserwowano porównywalną prawidłowość. Zarówno w przypadku DBP, jak i SBP, zmiany w pomiarach w pozycji stojącej wykazywały wzór podobny do tego, jak w przypadku pomiarów w pozycji siedzącej, z nieco większymi wartościami bezwzględnymi.

Okres wycofania

Po wykluczeniu grupy S, 131 pacjentów randomizowano do kontynuowania leczenia kandesartanem cilexetilu (n=64) lub otrzymywania placebo (n=67). Pod koniec okresu wycofania z podwójnie ślepej próby, średnie siedzące DBP zwiększyło się znacząco (o 7,1±1,0 mm Hg, P<0,0001) w grupie placebo (Tabela 2, Rysunek 2). Z kolei w grupie kandesartanu cilexetilu nie było istotnych zmian (+0,6±1,0 mm Hg, P=0,2735). ANCOVA wykazała, że różnica między grupami leczenia była istotna statystycznie (P<0,0001). Różnice pomiędzy kandesartanem cilexetil i placebo były również istotne statystycznie w podgrupach pacjentów leczonych kandesartanem cilexetil w dawce 8 mg oraz tych, którzy otrzymywali kandesartan cilexetil w dawce 16 mg plus 5 mg amlodypiny (Tabela 2). U pacjentów, u których placebo zastąpiono monoterapią kandesartanem cilexetilu (8 mg lub 16 mg), stwierdzono średni wzrost DBP o 9,5±1,8 mm Hg, podczas gdy u tych, którzy kontynuowali aktywną monoterapię, wzrost ten wynosił jedynie 1,3±1,6 mm Hg. Średnie zmiany SBP w pozycji siedzącej kształtowały się podobnie jak średnie zmiany DBP. Nastąpiło średnie zwiększenie SBP o 12,5±2,8 mm Hg w grupie placebo (metoda najmniejszych kwadratów, P<0,0001) i zmniejszenie o 1,1±2,2 mm Hg w grupie otrzymującej kandesartan cilexetil (P=0,7104); różnica między grupami była istotna statystycznie (ANCOVA, P<0,0001). Analiza populacji zgodnej z protokołem lub włączenie pacjentów z grupy S nie wykazało istotnych różnic w stosunku do analizy intention-to-treat w odniesieniu do zmian DBP i SBP.

Ambulatoryjne monitorowanie ciśnienia krwi

ABPM przeprowadzono na początku i na końcu okresu odstawienia u 106 pacjentów, z których 86 odpowiedziało na miareczkowanie dawki, a 20 należało do grupy S. Z wyłączeniem grupy S, średnie wyjściowe 24-godzinne DBP wynosiło 78,8±1,1 mm Hg w grupie placebo (n=48) i 81,7±1,2 mm Hg w grupie kandesartanu cilexetilu (n=38). Cztery tygodnie później nie odnotowano zmiany średniego DBP w grupie otrzymującej kandesartan cilexetil w porównaniu ze wzrostem o 6,4±0,92 mm Hg w grupie placebo (Rycina 3). Różnica między grupami była istotna statystycznie (P=0,0001) i pozostała taka, jeśli do analizy włączono grupę S. Różnica między leczeniem kandesartanem cilexetilu i placebo w okresie odstawienia była również istotna statystycznie w grupach leczonych kandesartanem cilexetilu w dawce 8 mg (+10 mm Hg, P=0,0065), kandesartanem cilexetilu w dawce 16 mg (+7,6 mm Hg, P=0,0063) lub terapią potrójną (+7,2 mm Hg, P=0,0205) podczas miareczkowania dawki. Podobny wzorzec wyników obserwowano w przypadku zmian SBP, przy czym istotnie większe zwiększenie wystąpiło u osób otrzymujących placebo niż u osób kontynuujących leczenie kandesartanem cilexetilu w dawce 8 mg lub terapię potrójną (P<0,05).

PRA i aldosteron

Po 4 tygodniach od odstawienia kandesartanu cilexetilu nastąpiło zmniejszenie o 1,94 ng/mL na godzinę średniego PRA u biorców placebo w porównaniu z brakiem zmian u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie kandesartanem cilexetilu (P=0,017 między grupami, Figura 2). Średnie stężenie aldosteronu w osoczu zwiększyło się w grupie placebo (o 68 pmol/l) i w grupie aktywnego leczenia (o 31 pmol/l), ale różnica nie była statystycznie istotna między grupami. W grupie placebo stwierdzono istotną korelację między poziomem PRA pod koniec odstawiania kandesartanu cilexetilu a wzrostem DBP (r=0,21, P=0,06) i SBP (r=0,29, P<0,05; Rycina 4), który wystąpił po odstawieniu kandesartanu. W analizie wieloczynnikowej, poziom PRA pod koniec odstawiania kandesartanu był nadal istotnym predyktorem wzrostu SBP w grupie placebo po skorygowaniu o wiek, płeć, rasę i wskaźnik masy ciała. Nie stwierdzono podobnej korelacji w przypadku zmiany stężenia aldosteronu w osoczu.

Tolerancja

W sumie 87 (47.0%) ze 185 pacjentów doświadczyło łącznie 219 zdarzeń niepożądanych w okresie miareczkowania dawki. Najczęściej obserwowanym zdarzeniem niepożądanym w tym okresie był ból głowy, a następnie zakażenie górnych dróg oddechowych, zmęczenie, zwiększenie stężenia kinazy kreatyninowej w osoczu, zawroty głowy, senność i kaszel. Tylko 13 zdarzeń niepożądanych (5,9%) zostało sklasyfikowanych jako prawdopodobnie lub zdecydowanie związane z leczeniem w ramach badania. Podczas okresu wycofania z badania z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, u 41 (25,8%) ze 159 pacjentów wystąpiło łącznie 71 zdarzeń niepożądanych. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w odsetku pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane podczas leczenia kandesartanem cilexetilu (24 z 77, 31,2%) lub placebo (17 z 82, 20,7%; P=0,1327). Ponownie, najczęstszym zdarzeniem niepożądanym był ból głowy. Tylko 4 (5,6%) z 71 zdarzeń niepożądanych zostało sklasyfikowanych jako prawdopodobnie lub zdecydowanie związane z leczeniem w ramach badania. Zdarzenia niepożądane były pierwotną przyczyną wycofania z badania 10 pacjentów i wtórną przyczyną wycofania z badania 5 innych pacjentów.

Dyskusja

W niniejszym badaniu wykazano, że kandesartan cilexetil jest skuteczną monoterapią przeciwnadciśnieniową u wielu pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego nadciśnieniem tętniczym. Ponadto lek jest również skuteczny w połączeniu z amlodypiną i hydrochlorotiazydem u pacjentów, którzy nie reagują na monoterapię.

Stosowanie podwójnie ślepej próby odstawienia leku, po uzyskaniu kontroli ciśnienia tętniczego u tych bardziej opornych pacjentów, było w przeszłości rzadko stosowane, ale ma kilka zalet, ponieważ pozwala na ocenę skuteczności pojedynczego leku zarówno samodzielnie, jak i w połączeniu z inną terapią. Większość wcześniejszych badań nad miareczkowaniem dawki innych antagonistów receptora angiotensyny II typu 1 w nadciśnieniu tętniczym umiarkowanym do ciężkiego miała niekontrolowany, otwarty charakter.56 W takich badaniach nie można wykluczyć, że zmniejszenie ciśnienia tętniczego może być spowodowane powtarzanymi pomiarami lub innymi lekami dodanymi w ramach schematów skojarzonych. W przeciwieństwie do tego, obecne badanie zakończyło się randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo okresem karencji, aby umożliwić bezstronną ocenę wpływu kandesartanu cilexetilu na kontrolę BP. O przeciwnadciśnieniowym wpływie kandesartanu cilexetilu wyraźnie świadczą dane z okresu odstawienia, w którym lek skutecznie utrzymywał kontrolę BP osiągniętą po miareczkowaniu dawki, podczas gdy placebo nie. Ogólnie, zastąpienie placebo kandesartanu cilexetilem w monoterapii lub w terapii skojarzonej powodowało statystycznie istotne zwiększenie średniego DBP i SBP po 4 tygodniach, podczas gdy u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie kandesartanem cilexetilem, nie wystąpiły istotne zmiany. Zastąpienie placebo monoterapią kandesartanem cilexetilu spowodowało zwiększenie DBP o 9,5 mm Hg w porównaniu ze zwiększeniem o zaledwie 1,3 mm Hg u pacjentów, którzy kontynuowali aktywne leczenie. Jednak zamiana placebo na kandesartan cilexetil w schematach leczenia skojarzonego powodowała mniejsze zwiększenie DBP. Można to wyjaśnić faktem, że pacjenci w grupach stosujących schematy skojarzone nie reagowali wystarczająco na monoterapię kandesartanem w pierwszej kolejności.

Dane z ABPM uzyskane w obecnym badaniu potwierdzają inne dowody wskazujące, że kandesartan cilexetil ma 24-godzinny czas działania.13

Zmniejszenie PRA w grupie, w której wycofano kandesartan, jest odwrotnością zwiększenia PRA obserwowanego po rozpoczęciu leczenia antagonistą receptora angiotensyny II typu 1. Wynika to z zahamowania ujemnego sprzężenia zwrotnego angiotensyny II na uwalnianie reniny. Istotny związek między poziomem PRA po odstawieniu kandesartanu a wzrostem BP, który wystąpił po odstawieniu kandesartanu, wspiera koncepcję, że aktywność układu renina-angiotensyna jest predyktorem odpowiedzi przeciwnadciśnieniowej kandesartanu. Rzeczywiście poziom PRA pod koniec odstawienia kandesartanu był nadal znaczącym predyktorem wzrostu skurczowego BP w grupie, w której kandesartan został wycofany po dostosowaniu do wieku, płci, rasy i wskaźnika masy ciała. Jest to pierwsza obserwacja takiej zależności u stosunkowo dużej liczby osób z nadciśnieniem tętniczym. Brak istotnej zmiany stężenia aldosteronu w osoczu po odstawieniu kandesartanu jest zgodny z innymi obserwacjami, że antagoniści receptora angiotensyny II typu 1 nie wydają się wpływać na stężenie aldosteronu.14 W przeciwieństwie do tego, inhibitory konwertazy angiotensyny zwykle obniżają stężenie aldosteronu.15 Wyjaśnienie tej różnicy jest niejasne, ponieważ nadnerczowy receptor angiotensyny II typu 1 jest wiązany przez jej antagonistów16 i uważa się, że odgrywa ważną rolę w regulacji wydzielania aldosteronu.

Wniosek: kandesartan cilexetil jest skuteczny w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego nadciśnienia tętniczego. Lek może być skutecznie łączony z blokerami kanału wapniowego i (lub) lekami moczopędnymi u pacjentów, u których nadciśnienie tętnicze jest oporne na monoterapię.

Dodatek A1

Oprócz autorów, w skład brytyjskiej i izraelskiej Candesartan Investigator Group wchodzą następujące osoby i instytucje. Z Izraela: Prof. Shmuel Oren, University of Tel-Aviv, Institute of Preventive Cardiology; Prof. Joseph B. Rosenfeld i Dr G Bott-Kanner, University of Tel-Aviv, Institute of Clinical Epidemiology; oraz Prof. Reuven Zimlichman i Dr Bernard I. Chazan, Edith Wolfson Medical Center, Department of Medicine. Z Wielkiej Brytanii: Dr Henry L. Elliott, University of Glasgow, Department of Medicine and Therapeutics; Prof. G. Dennis Johnston, Queens University of Belfast, Department of Therapeutics and Pharmacology; Prof. Michael Joy, St. Peter’s Hospital, Department of Cardiology; Dr Philip S. Lewis, Stepping Hill Hospital, Blood Pressure and Heart Research Center; Dr Andrew Moriarty, Craigavon Area Hospital Group Trust, Cardiology Department; Dr Jorg E.F. Pohl, Leicester General Hospital, Department of Medicine; Prof. Peter C. Rubin, University of Nottingham, Therapeutics Department; dr Peter R. Jackson i dr Erica J. Wallis, Royal Hallamshire Hospital, Clinical Pharmacology and Therapeutics; prof. Peter S. Sever, Imperial College of Medicine, St. Mary’s Hospital; prof. David J. Webb, University of Edinburgh, Department of Medical Sciences; Dr John Webster, University of Aberdeen, Department of Medicine and Therapeutics; oraz Prof Robert Wilkinson, Freeman Hospital, Department of Pharmacology.

.

.

.

.

.

.

.

Tabela 2. Wpływ leczenia na SBP i DBP

Treatment	Placebo					Kandesartan				Różnica skorygowana (Placebo vs. Candesartan)	Adjusted P
		Prewithdrawal	Postwithdrawal	Difference	Prewithdrawal	Postwithdrawal	Difference	Difference
Kandesartan
8 mg
SBP	137 ±4	155 ±4	181	140 ±5	142±5	2	14.80	0,005
DBP	87±2	99±2	122	86±2	87 ±2	1	11,63	0.0001
16 mg
SBP	138±4	144 ±5	63	145±5	147±5	2	3.09	0,480
DBP	86±3	91±4	53	90±2	91 ±2	2	2.93	0.331
16 mg+amlodypina
SBP	143 ±3	154±3	112	143±2	139 ±4	-4	15.55	0.0001
DBP	87±1	92 ±2	51	90±1	87±2	-3	6,62	0.004
16 mg+amlodypina+HCTZ
SBP	144±3	155 ±4	113	138±4	134±3	-4	17.58	0,0001
DBP	91±2	98±3	71	85±1	89 ±2	4	3,48	0.246
S grupa
SBP	139±3	154 ±3	152	143±5	149±4	6	7.81	0,082
DBP	88±2	96±3	81	88±3	91 ±2	33	4.92	0,058

Values are mean±SE. HCTZ oznacza hydrochlorotiazyd. Skorygowane różnice odnoszą się do różnic między 2 grupami leczenia w zmianach ciśnienia tętniczego podczas okresu odstawienia leku po podwójnie ślepej próbie, po skorygowaniu o wyjściowe ciśnienie tętnicze. Skorygowane wartości P przedstawiają porównania między 2 grupami leczenia po skorygowaniu o wpływ wyjściowego BP.

1P<0,01,

2P<0.001, and

3P<0.05 vs prewithdrawal BPs within each treatment group.

Badanie to było wspierane przez grant firmy Takeda Euro R&D.

Przypisy

Krespondencja do Prof. Graham MacGregor, Blood Pressure Unit, Department of Medicine, St. George’s Hospital Medical School, Cranmer Terrace, London SW17 0RE, UK.

• 1 Cappuccio FP, Markandu ND, Singer DRJ, MacGregor GA. Amlodipine and lisinopril in combination for the treatment of essential hypertension: efficacy and predictors of response. J Hypertens.1993; 11:839-847.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 2 Antonios TFT, Cappuccio FP, Markandu ND, Sagnella GA, MacGregor GA. Diuretyk jest bardziej skuteczny niż β-bloker u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, którzy nie są kontrolowani na amlodypinie i lisinoprilu. Hypertension.1996; 27:1325-1328.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 3 Materson BJ, Reda DJ, Cushman WC, Massie BM, Freis ED, Kochar MS, Hamburger RJ, Fye C, Lakshman R, Gottdiener J, et al. Terapia pojedynczym lekiem na nadciśnienie u mężczyzn: porównanie sześciu środków przeciwnadciśnieniowych z placebo: Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. N Engl J Med.1993; 328:914-921.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 4 Zanchetti A, Omboni S, Di Biagio C. Candesartan cilexetil i enalapril mają równoważną skuteczność u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnienia. J Hum Hypertens. 1997;11(suppl 2):S57-S59.Google Scholar
• 5 Dunlay MC, Fitzpatrick V, Chrysant S, Francischetti EA, Goldberg AI, Sweet CS. Losartan potasu jako terapia początkowa u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym. J Hum Hypertens.1995; 9:861-867.MedlineGoogle Scholar
• 6 Larochelle P, Flack JM, Marbury TC, Sareli P, Krieger EM, Reeves RA. Efekty i tolerancja irbesartanu w porównaniu z enalaprylem u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym: Irbesartan Multicenter Investigators. Am J Cardiol.1997; 80:1613-1615.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 7 Hübner R, Högemann AM, Sunzel M, Riddell JG. Pharmokinetics of candesartan after single and repeated doses of candesartan cilexetil in young and elderly healthy volunteers. J Hum Hypertens. 1997;11(suppl 2):S19-S25.Google Scholar
• 8 Sever P, Holzgreve H. Long-term efficacy and tolerability of candesartan cilexetil in patients with mild to moderate hypertension. J Hum Hypertens. 1997;11(suppl 2):S69-S73.Google Scholar
• 9 Elmfeldt D, George M, Hubner R, Olofsson B. Kandesartan cilexetil, antagonista angiotensyny II nowej generacji, zapewnia zależne od dawki działanie przeciwnadciśnieniowe. J Hum Hypertens. 1997;11(suppl 2):S49-S53.Google Scholar
• 10 Plouin PF. Terapia skojarzona z kandesartanem cilexetil plus hydrochlorotiazyd u pacjentów niereagujących na hydrochlorotiazyd w małej dawce. J Hum Hypertens. 1997;11(suppl 2):S65-S66.Google Scholar
• 11 O’Brien E, Mee F, Atkins N, Thomas M. Ocena trzech urządzeń do samodzielnego pomiaru ciśnienia krwi zgodnie z poprawionym protokołem British Hypertension Society: Omron HEM-705CP, Philips HP5332 i Nissei DS-175. Blood Press Monit.1996; 1:55-61.MedlineGoogle Scholar
• 12 White WB, Lund-Johansen P, McCabe EJ, Omvik P. Ocena kliniczna ambulatoryjnego ciśnieniomierza Accutracker II: ocena wydajności w dwóch krajach i porównanie ze sfigmomanometrią i wewnątrztętniczym ciśnieniem krwi w spoczynku i podczas ćwiczeń. J Hypertens.1989; 7:967-975.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 13 Heuer HJ, Schondorfer G, Hogemann AM. Dwudziestoczterogodzinny profil ciśnienia krwi różnych dawek kandesartanu cilexetilu u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnienia tętniczego. J Hum Hypertens. 1997;11(suppl 2):S55-S56.Google Scholar
• 14 Hubner R, Hogemann AM, Sunzel M, Riddell JG. Farmakokinetyka kandesartanu po pojedynczych i wielokrotnych dawkach kandesartanu cilexetilu u młodych i starszych zdrowych ochotników. J Hum Hypertens. 1997;11(suppl 2):S19-S25.Google Scholar
• 15 Burnier M, Brunner HR. Efekty nerkowe blokady receptora angiotensyny II i inhibicji enzymu konwertującego angiotensynę u zdrowych osób. Exp Nephrol. 1996;4(suppl 1):41-46.Google Scholar
• 16 Noda M, Shibouta Y, Inada Y, Ojima M, Wada T, Sanada T, Kubo K, Kohara Y, Naka T, Nishikawa K. Inhibicja króliczego aortowego receptora angiotensyny II (AII) przez CV-11974, nowego niepeptydowego antagonistę AII. Biochem Pharmacol.1993; 46:311-318.CrossrefMedlineGoogle Scholar

.