Free Press

Zamiast debatować, czy fibromialgia jest przede wszystkim centralnym czy neuropatycznym zaburzeniem bólowym, autor argumentuje, że klinicyści muszą zrozumieć, że scentralizowany i obwodowy ból przecinają się i nakładają.

Zespół fibromialgii jest częstym przewlekłym zaburzeniem bólowym występującym u 3% do 8% populacji ogólnej. Zespół występuje również u 20% do 40% pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów, reumatoidalnym zapaleniem stawów i układowymi zaburzeniami odporności, takimi jak toczeń rumieniowaty układowy i zespół Sjogrena.1 Rozpoznanie stawiane jest zwykle na podstawie objawu przewlekłego rozległego bólu i objawów towarzyszących, szczególnie zmęczenia i zaburzeń snu. Ból rozległy musi być obecny przez co najmniej 3 miesiące i nie może być przypisany żadnemu innemu schorzeniu.

Zmieniająca się terminologia

Fibromialgia (FM) jest powszechnie uważana za prototypowe, scentralizowane zaburzenie bólowe, którym zajmowałem się w poprzednich publikacjach.2,3 Ból scentralizowany, określany również jako ból ośrodkowy, ośrodkowa sensytyzacja lub, ostatnio, ból nociplastyczny, obejmuje każde przewlekłe zaburzenie bólowe bez rozpoznawalnego mechanizmu działania poza ośrodkowym układem nerwowym (OUN). Międzynarodowe Stowarzyszenie Badania Bólu (IASP) zdefiniowało ból nociplastyczny jako „ból, który powstaje w wyniku zmienionej nocycepcji pomimo braku wyraźnych dowodów na rzeczywiste lub zagrażające uszkodzenie tkanek powodujące aktywację obwodowych nocyceptorów lub dowodów na chorobę lub uszkodzenie układu somatosensorycznego powodującego ból. „4,5

W przeszłości ból pochodzenia obwodowego był klasyfikowany jako albo nocyceptywny, albo neuropatyczny. W 2019 roku IASP zdefiniowała ból nocyceptywny jako „ból, który powstaje w wyniku rzeczywistego lub zagrażającego uszkodzenia tkanki nieneuronalnej i jest spowodowany aktywacją nocyceptorów”, a ból neuropatyczny jako „ból spowodowany uszkodzeniem lub dysfunkcją układu nerwowego. „5

Klasyfikacja bólu przewlekłego tradycyjnie odróżniała ból scentralizowany od bólu nocyceptywnego, jak w reumatoidalnym zapaleniu stawów, oraz od bólu neuropatycznego, jak w neuropatii cukrzycowej (patrz Rycina 1). Przewlekły ból neuropatyczny został

podzielony na obwodowy ból neuropatyczny, taki jak w neuropatii obwodowej, i ból ośrodkowy, taki jak w bólu po udarze mózgu i w stwardnieniu rozsianym.6 Te systemy klasyfikacji są zbyt restrykcyjne i nie uwzględniają nakładania się tych mechanistycznych podziałów bólu. To przyczyniło się do powstania terminu „ból mieszany”, który nie istnieje w taksonomii IASP.7 Na przykład, wielu pacjentów z przewlekłym bólem w dolnej części pleców ma komponenty nocyceptywne, neuropatyczne i nociplastyczne.

Istnieją istotne dowody, że FM jest związany z nieprawidłowym przetwarzaniem bólu. Wiele technik neuroobrazowania wykazało strukturalne, funkcjonalne i chemiczne różnice w OUN u pacjentów z FM w porównaniu z grupą kontrolną.1 Takie zmiany korelują z nasileniem bólu i mogą być częściowo odwrócone przez leczenie.

Na przykład, różne terapie, w tym leki, terapia poznawczo-behawioralna, akupunktura, ćwiczenia i przezczaszkowa stymulacja elektryczna, mogą powodować związane z leczeniem zmiany w funkcjonalnych połączeniach mózgu, które korelują z kliniczną poprawą objawów FM.

Zespół fibromialgii i neuropatia małych włókien: ukryte powiązania?

Pomimo powszechnie przyjętego poglądu, że FM jest schorzeniem związanym z bólem centralnym, niektórzy badacze kwestionują udział bólu neuropatycznego w tym zespole. U większości pacjentów z fibromialgią obecne są drętwienia i/lub mrowienia, a zmiany czucia, w tym na lekki dotyk, temperaturę i wibracje, są powszechne.1 Tradycyjnie termin ból neuropatyczny był zarezerwowany dla zaburzeń z widoczną patologią w obwodowym układzie nerwowym. Do niedawna takie zmiany patologiczne nie były opisywane u pacjentów z tym zespołem.

W ciągu ostatnich kilku lat, jednakże, wielu badaczy doniosło, że FM może być związany z neuropatią małych włókien (SFN).1 SFN jest definiowany jako strukturalna nieprawidłowość małych włókien nerwowych z degeneracją dystalnego terminala nerwowego. Obecnie nie ma wspólnych kryteriów diagnostycznych dla SFN. Diagnozę rozważa się u pacjentów z bólem, drętwieniem i parestezjami kończyn dolnych oraz nieprawidłowym wynikiem badania neurofizjologicznego sugerującego SFN.8

Tradycyjne badania neuropatii obwodowej, takie jak elektromiogram (EMG) lub biopsja nerwu strzałkowego, zwykle dają prawidłowe wyniki u osób z SFN. Obecnie najczęściej stosowanym badaniem diagnostycznym jest biopsja skóry wykazująca zmniejszenie gęstości śródnaskórkowych włókien nerwowych (intraepidermal nerve fiber – IENF).8 Inne badania stosowane w celu potwierdzenia klinicznego podejrzenia SFN obejmują nieprawidłowe wyniki ilościowych testów czuciowych (quantitative sensory testing – QST), zmienność rytmu serca lub mikroskopię konfokalną rogówki. SFN wiąże się z cukrzycą, mutacjami genów kanałów sodowych, niektórymi lekami i układowymi chorobami immunologicznymi/infiltracyjnymi, w tym amyloidozą, sarkoidozą i zespołem Sjogrena.8

SFN, rozpoznawaną na podstawie zmniejszenia gęstości IENF, stwierdzono u 20% do 60% osób z FM.9,10 Częstość występowania nieprawidłowej biopsji skóry u pacjentów z FM zmieniała się w zależności od częstości występowania i nasilenia objawów neuropatii, wieku pacjenta i obecności jakichkolwiek nieprawidłowych wyników badań immunologicznych. W największej serii 155 pacjentów z FM z objawami neuropatii poddano biopsji skóry i badaniu prędkości przewodzenia nerwów.11 U 60% biopsja skóry była negatywna, u 28% stwierdzono zmniejszoną gęstość IENF w dystalnej części kończyny, a u 12% zmniejszoną gęstość IENF w proksymalnej części kończyny. Spowolnienie przewodnictwa nerwu strzałkowego i przyśrodkowego nerwu podeszwowego korelowało ze zmniejszoną gęstością IENF, podobnie jak testy na cukrzycę/zespół metaboliczny.

Na umysłach klinicystów pojawiają się pytania: Czy stwierdzenie zmniejszonej gęstości IENF u pacjentów z FM oznacza, że wielu pacjentów z FM cierpi z powodu bólu obwodowego, a nie ośrodkowego? Czy ci pacjenci powinni być leczeni inaczej, terapiami ukierunkowanymi na ból neuropatyczny? Zgodnie z literaturą, zmniejszenie gęstości IENF nie jest specyficzne dla żadnej choroby; stwierdzono je w wielu schorzeniach neurologicznych i ogólnoustrojowych.9,12,13 Należą do nich: stwardnienie rozsiane, choroba Parkinsona, stwardnienie zanikowe boczne, zespół po przebytej boreliozie, zespół Sjogrena, przewlekły zespół bólu regionalnego (CRPS), a także fibromialgia.

Ból piekący kończyn dolnych, drętwienie i parestezje – cechy kliniczne bólu neuropatycznego – nie są charakterystyczne w tych schorzeniach. Siedemdziesiąt procent pacjentów z ALS, stanem, który nie jest typowo związany z bólem, miało dowody utraty IENF.12 Sześćdziesiąt procent pacjentów z przewlekłym bólem miednicy miało pozytywny wynik biopsji skóry dla SFN.13 Inne testy często wykorzystywane do potwierdzenia diagnozy SFN, w tym nieprawidłowy QST, zmienność rytmu serca lub mikroskopia konfokalna rogówki, również wykazują tendencję do odchyleń od normy u pacjentów z FM i pokrewnymi schorzeniami, takimi jak zespół jelita drażliwego i przewlekłe zmęczenie (patrz Tabela I).

Rzeczywistość jest taka, że ból obwodowy i ośrodkowy nakładają się na siebie

Objawy FM i nakładających się przewlekłych zaburzeń bólowych obejmują przewlekły ból miednicy, jelit i pęcherza, wyczerpanie, zaburzenia snu, zaburzenia nastroju i przewlekłe bóle głowy. Nie są to objawy zwykle przypisywane obwodowej neuropatii, ale raczej scentralizowanemu bólowi.

Nie wykonano biopsji skóry części ciała (np. szyi, ramion, ściany klatki piersiowej i dolnej części pleców) – często bolesnych u pacjentów z fibromialgią – w celu określenia obecności SFN. Stwierdzenie zmniejszonej gęstości IENF w tych nakładających się na siebie przewlekłych zaburzeniach bólowych jest o wiele bardziej prawdopodobne jako epifenomen, a nie mechanizm napędzający ból.

Możliwe jest, że związek przyczynowy zmniejszonej gęstości IENF z FM mógłby być ustalony, gdyby leczenie skierowane na neuropatię małych włókien poprawiło objawy choroby. W niekontrolowanych badaniach u wybranych pacjentów z FM, u których stwierdzono obecność SFN, uzyskano poprawę terapeutyczną po podaniu dożylnej immunoglobuliny (IVIg). W jednej małej serii siedmiu pacjentów z FM i SFN, leczenie IVIg spowodowało poprawę objawów, jak również poprawę wyników biopsji skóry.14

Zamiast debatować, czy fibromialgia jest przede wszystkim zaburzeniem bólu ośrodkowego czy neuropatycznego, klinicyści mogą odnieść większe korzyści ze zrozumienia, że te kategorie bólu przecinają się i nakładają (patrz Rycina 1). Istnieją niezliczone przykłady, kiedy ból obwodowy, np. związany z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego lub biodrowego, stopniowo przekształca się w ból uogólniony lub ośrodkowy. Usunięcie obwodowego źródła bólu, jak np. wymiana stawu w chorobie zwyrodnieniowej stawów, może odwrócić objawy bólu ośrodkowego, zwłaszcza jeśli taka interwencja zostanie podjęta wcześnie. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i współistniejącym FM, obwodowe zapalenie stawów powoduje pro-nocyceptywne wzorce połączeń mózgowych.15 Zmniejszenie tego zapalenia stawów może poprawić objawy sensytyzacji ośrodkowej.

Tak więc, SFN nie może być uważana za czyste zaburzenie obwodowego układu nerwowego. U pacjentów z tym zaburzeniem występuje zmniejszona łączność funkcjonalna w sieciach mózgowych związanych z bólem.16 To odkrycie, będące cechą charakterystyczną sensytyzacji ośrodkowej, koreluje ze stopniem degeneracji nerwów skórnych obecnym u pacjentów z SFN. W innym badaniu stwierdzono, że zmiany zauważone w małych nerwach u pacjentów z FM poddanych biopsji skóry różniły się od tych u pacjentów, u których zdiagnozowano SFN.10

To the Point: We Need to Rethink FM

W ciągu ostatniego półwiecza neurolodzy generalnie odgrywali niewielką rolę w badaniach i zarządzaniu fibromialgią i pokrewnymi scentralizowanymi stanami bólowymi, przy czym reumatolodzy często przejmowali inicjatywę w tej dziedzinie. Znalezienie SFN w podgrupie pacjentów z FM może to zmienić w przyszłości. W rzeczywistości, niektórzy neurolodzy doszli do wniosku, że wszyscy pacjenci z FM powinni być badani w kierunku SFN, a jeśli SFN zostanie zidentyfikowany w biopsji skóry, to leczenie bólu neuropatycznego powinno być uzasadnione.8

Gdy ból neuropatyczny jest spowodowany bezpośrednim uszkodzeniem nerwu, zidentyfikowanie i usunięcie fizycznej przyczyny tego uszkodzenia może wyleczyć chorobę. Z neuropatii cukrzycowej, coraz cukru we krwi pod optymalną kontrolą może poprawić wynik. W przypadku neuropatii w przebiegu półpaśca terapia przeciwwirusowa może zmniejszyć jej nasilenie. W przypadku neuropatii nerwu trójdzielnego, usunięcie anatomicznego ucisku piątego nerwu czaszkowego może wyleczyć chorobę. Jeśli duże badania RCT wykażą, że pacjenci z fibromialgią spełniający kryteria SFN poprawiają się klinicznie i patologicznie dzięki leczeniu takimi lekami jak IVIg, to proponuję, aby środowiska zajmujące się badaniem i zarządzaniem bólem ponownie przemyślały koncepcję, że FM jest przede wszystkim scentralizowanym zaburzeniem bólowym. –

1. Arnold LM, Bennett RM, Crofford LJ, et al. AAPT Diagnostic Criteria for Fibromyalgia. J Pain. 2019;20:611-628.
2. Goldenberg DL. Chronic Widespread Pain: Lessons Learned from Fibromyalgia and Related Disorders. (eBook). Pract Pain Manage. 2017.
3. Goldenberg DL. New Insights in Understanding Chronic, Central Pain. Pract Pain Manage. 2018;18(6).
4. Kosek E, Cohen M, Baron R, et al. Do we need a third mechanistic descriptor for chronic pain states? Pain. 2016;157:1382-1386.
5. IASP. IASP Terminology. Dostępne pod adresem: www.iasp-pain.org/terminology?navItemNumber=576#Pain. Dostęp maj 2020.
6. Scholz J, et al. The IASP classification of chronic pain for ICD-11: chronic neuropathic pain. Pain. 2019;160:53.
7. Trouvin AP, Perrot S. Nowe koncepcje bólu. Best Pract Res Clin Rheumatol 2019;33:101.
8. Basantsova NY, et al. Small-fiber neuropathy definition, diagnosis, and treatment. Neurol Sc.i 2019;40:1343.
9. Kosmidis ML, Koutsogeorgopoulou L, Alexopoulos H, et al. Reduction of intraepidermal nerve fiber density (IENFD) in the skin biopsies of patients with fibromyalgia: a controlled study. J Neurol Sci. 2014;347:143-7.
10. Doppler K, Rittner HL, Deckart M, et al. Reduced dermal nerve fiber diameter in skin biopsies of patients with fibromyalgia. Pain. 2015;156:2319-2325.
11. Lawson VH, Grewal J, et al. Fibromyalgia syndrome and small fiber, early or mild sensory polyneuropathy. Muscle Nerve. 2018;58:625-630.
12. Dalla Bella E, Lombardi R, Porretta-Serapiglia C, et al. Amyotrophic lateral sclerosis causes small fiber pathology. Eur J Neurol. 2016;23:416-420.
13. Chen A, De E, Argoff C. Small fiber polyneuropathy is prevalent in patients experiencing complex chronic pelvic pain. Pain Med. 2019;20(3):521-527.
14. Metyas S, Chen C, Quismorio A, et al. Improvement in fibromyalgia symptoms and skin biopsy results in patients with fibromyalgia related small fiber neuropathy. Curr Rheumatol Rev. 2019. Nov 6.
15. Kaplan CM, Schrepf A, Ichesco E, et al. Stowarzyszenie zapalenia z pronociceptive połączenia mózgowe u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów z towarzyszącą fibromialgią. Arthritis Rheumatol. 2020;72:41-46.
16. Hsieh PC, Tseng MT, Chao CC, et al. Imaging signatures of altered brain responses in small-fiber neuropathy: reduced functional connectivity of the limbic system after peripheral nerve degeneration. Pain. 2015;156:904-916.

.