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Anstatt darüber zu debattieren, ob Fibromyalgie in erster Linie eine zentrale oder eine neuropathische Schmerzerkrankung ist, argumentiert der Autor, dass Kliniker verstehen müssen, dass sich zentrale und periphere Schmerzen überschneiden und überlappen.

Das Fibromyalgie-Syndrom ist eine häufige chronische Schmerzerkrankung, die 3 bis 8 % der Allgemeinbevölkerung betrifft. Das Syndrom tritt auch bei 20 bis 40 % der Patienten mit Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis und systemischen Immunkrankheiten wie systemischem Lupus erythematodes und Sjögren-Syndrom auf.1 Die Diagnose wird in der Regel anhand des Symptoms des chronischen, weit verbreiteten Schmerzes und der damit verbundenen Symptome, insbesondere Müdigkeit und Schlafstörungen, gestellt. Die weit verbreiteten Schmerzen müssen seit mindestens drei Monaten bestehen und können nicht auf eine andere Erkrankung zurückgeführt werden.

Die sich wandelnde Terminologie

Die Fibromyalgie (FM) wird weithin als prototypische, zentralisierte Schmerzerkrankung angesehen, die ich in früheren Veröffentlichungen behandelt habe.2,3 Zentralisierte Schmerzen, die auch als zentrale Schmerzen, zentrale Sensibilisierung oder neuerdings als nociplastische Schmerzen bezeichnet werden, umfassen alle chronischen Schmerzerkrankungen ohne erkennbaren Wirkmechanismus außerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS). Die International Association for the Study of Pain (IASP) hat nokiplastische Schmerzen definiert als „Schmerzen, die durch eine veränderte Nozizeption entstehen, obwohl es keine eindeutigen Hinweise auf eine tatsächliche oder drohende Gewebeschädigung gibt, die zur Aktivierung peripherer Nozizeptoren führt, oder Hinweise auf eine Erkrankung oder Läsion des somatosensorischen Systems, die den Schmerz verursacht. „4,5

In der Vergangenheit wurden peripher abgeleitete Schmerzen entweder als nozizeptiv oder neuropathisch eingestuft. Im Jahr 2019 definierte das IASP nozizeptive Schmerzen als „Schmerzen, die durch eine tatsächliche oder drohende Schädigung von nicht-neuralem Gewebe entstehen und auf die Aktivierung von Nozizeptoren zurückzuführen sind“, und neuropathische Schmerzen als „Schmerzen, die durch eine Läsion oder Funktionsstörung des Nervensystems verursacht werden“.5

Bei der Klassifizierung chronischer Schmerzen wurde traditionell zwischen zentralisierten Schmerzen und nozizeptiven Schmerzen, wie bei rheumatoider Arthritis, und neuropathischen Schmerzen, wie bei diabetischer Neuropathie, unterschieden (siehe Abbildung 1). Chronische neuropathische Schmerzen wurden unter

teilt in periphere neuropathische Schmerzen, wie z. B. eine periphere Neuropathie, und zentrale Schmerzen, wie z. B. Schmerzen nach einem Schlaganfall und bei Multipler Sklerose.6 Diese Klassifizierungssysteme sind zu restriktiv und berücksichtigen nicht die Überschneidung dieser mechanistischen Schmerzeinteilungen. Dies hat zu dem Begriff „gemischter Schmerz“ geführt, den es in der IASP-Taxonomie nicht gibt.7 Beispielsweise haben viele Patienten mit chronischen Kreuzschmerzen nozizeptive, neuropathische und noziplastische Komponenten.

Es gibt zahlreiche Hinweise darauf, dass FM mit einer gestörten Schmerzverarbeitung zusammenhängt. Mehrere Neuroimaging-Techniken haben strukturelle, funktionelle und chemische Unterschiede im ZNS von FM-Patienten im Vergleich zu Kontrollpersonen nachgewiesen.1 Solche Veränderungen korrelieren mit der Schmerzschwere und können mit einer Behandlung teilweise rückgängig gemacht werden.

Zum Beispiel können verschiedene Therapien, einschließlich Medikamente, kognitive Verhaltenstherapie, Akupunktur, Bewegung und transkranielle elektrische Stimulation, behandlungsbedingte Veränderungen in der funktionellen Konnektivität des Gehirns verursachen, die mit einer klinischen Verbesserung der FM-Symptome korrelieren.

Fibromyalgie-Syndrom und Small-Fiber-Neuropathie: Verborgene Verbindungen?

Trotz der weithin akzeptierten Vorstellung, dass FM eine zentralisierte Schmerzerkrankung ist, haben einige Forscher in Frage gestellt, ob neuropathische Schmerzen an dem Syndrom beteiligt sind. Taubheitsgefühle und/oder Kribbeln treten bei der Mehrheit der Fibromyalgie-Patienten auf, und sensorische Veränderungen, auch bei leichter Berührung, Temperatur und Vibration, sind häufig.1 Traditionell war der Begriff neuropathischer Schmerz für Erkrankungen mit nachweisbaren pathologischen Veränderungen im peripheren Nervensystem reserviert. Bis vor kurzem wurde über solche pathologischen Veränderungen bei Patienten mit dem Syndrom nicht berichtet.

In den letzten Jahren haben jedoch eine Reihe von Forschern berichtet, dass FM mit einer Small-Fiber-Neuropathie (SFN) in Verbindung gebracht werden kann.1 SFN ist definiert als eine strukturelle Anomalie kleiner Nervenfasern mit Degeneration des distalen Nervenendes. Derzeit gibt es keine einheitlichen Diagnosekriterien für SFN. Die Diagnose wird bei Patienten mit Schmerzen, Taubheitsgefühlen und Parästhesien in den Beinen und einem abnormalen neurophysiologischen Test, der auf SFN hindeutet, in Betracht gezogen.8

Traditionelle Tests für eine periphere Neuropathie, wie z. B. ein Elektromyogramm (EMG) oder eine Suralnervenbiopsie, liefern bei Patienten mit SFN meist normale Ergebnisse. Der derzeit am häufigsten eingesetzte diagnostische Test ist eine Hautbiopsie, die eine Verringerung der intraepidermalen Nervenfaserdichte (IENF) zeigt.8 Andere Tests, die zur Bestätigung des klinischen Verdachts auf SFN eingesetzt werden, umfassen abnormale quantitative sensorische Tests (QST), Herzfrequenzvariabilität oder konfokale Hornhautmikroskopie. SFN wurde mit Diabetes, Natriumkanal-Genmutationen, bestimmten Medikamenten und immun-infiltrativen Systemerkrankungen, einschließlich Amyloidose, Sarkoidose und Sjögren-Syndrom, in Verbindung gebracht.8

SFN, diagnostiziert durch eine Verringerung der IENF-Dichte, wurde bei 20 % bis 60 % der FM-Patienten gefunden.9,10 Die Prävalenz einer abnormalen Hautbiopsie bei Patienten mit FM variiert mit der Prävalenz und dem Schweregrad der neuropathischen Symptome, dem Alter des Patienten und dem Vorhandensein abnormaler Immuntestergebnisse. In der größten Serie wurden bei 155 FM-Patienten mit neuropathischen Symptomen Hautbiopsien und Untersuchungen der Nervenleitgeschwindigkeit durchgeführt.11 Sechzig Prozent hatten negative Hautbiopsien, 28% hatten eine reduzierte IENF-Dichte an der distalen Extremität und 12% eine reduzierte IENF-Dichte an der proximalen Extremität. Die Verlangsamung der Sural- und medialen Plantarnerven korrelierte mit der verminderten IENF-Dichte, ebenso wie die Tests auf Diabetes/metabolisches Syndrom.

Die Kliniker stellen sich die Frage: Bedeutet die Feststellung einer reduzierten IENF-Dichte bei FM-Patienten, dass viele Patienten mit FM eher an peripheren als an zentralen Schmerzen leiden? Sollten diese Patienten anders behandelt werden, mit Therapien, die auf neuropathische Schmerzen abzielen?

Nach der Literatur ist eine Verringerung der IENF-Dichte nicht spezifisch für irgendeine Krankheit; sie wurde bei einer Reihe von neurologischen und systemischen Erkrankungen gefunden.9,12,13 Dazu gehören Multiple Sklerose, Morbus Parkinson, Amyotrophe Lateralsklerose, Post-Lyme-Syndrom, Sjögren-Syndrom, chronisches regionales Schmerzsyndrom (CRPS) sowie Fibromyalgie.

Brennender Schmerz in den distalen Extremitäten, Taubheitsgefühl und Parästhesien – die klinischen Merkmale neuropathischer Schmerzen – sind bei diesen Erkrankungen nicht ausgeprägt. Siebzig Prozent der Patienten mit ALS, einer Erkrankung, die typischerweise nicht mit Schmerzen einhergeht, wiesen Hinweise auf einen IENF-Verlust auf.12 Sechzig Prozent der Patienten mit chronischen Beckenschmerzen hatten positive Hautbiopsien für SFN.13 Die anderen Tests, die häufig zur Bestätigung der SFN-Diagnose verwendet werden, einschließlich eines abnormalen QST, der Herzfrequenzvariabilität oder der konfokalen Hornhautmikroskopie, neigen ebenfalls dazu, bei Patienten mit FM und verwandten Erkrankungen, wie Reizdarm und chronischem Müdigkeitssyndrom, abnormal zu sein (siehe Tabelle I).

Die Realität ist, dass sich periphere und zentralisierte Schmerzen überschneiden

Die Symptome von FM und sich überschneidenden chronischen Schmerzstörungen umfassen chronische Becken-, Darm- und Blasenschmerzen, Erschöpfung, Schlafstörungen, Stimmungsstörungen und chronische Kopfschmerzen. Diese Symptome sind in der Regel nicht auf eine periphere Neuropathie zurückzuführen, sondern eher auf zentralisierte Schmerzen.

Es wurden keine Hautbiopsien von Körperteilen (z. B. Nacken, Schultern, Brustwand und unterer Rücken) – die bei Patienten mit Fibromyalgie oft schmerzhaft sind – durchgeführt, um das Vorhandensein von SFN festzustellen. Die Feststellung einer verringerten IENF-Dichte bei diesen sich überschneidenden chronischen Schmerzstörungen ist viel wahrscheinlicher ein Epiphänomen als der Mechanismus, der die Schmerzen verursacht.

Es ist möglich, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen einer verringerten IENF-Dichte und FM hergestellt werden könnte, wenn eine auf die Small-Fiber-Neuropathie gerichtete Behandlung die Krankheitssymptome verbessert. In unkontrollierten Studien wurde bei ausgewählten FM-Patienten mit Anzeichen von SFN eine therapeutische Verbesserung mit intravenösem Immunglobulin (IVIg) festgestellt. In einer kleinen Serie von sieben Patienten mit FM und SFN führte die IVIg-Behandlung zu einer Verbesserung der Symptome und der Hautbiopsiebefunde.14

Anstatt darüber zu diskutieren, ob Fibromyalgie in erster Linie eine zentrale oder neuropathische Schmerzerkrankung ist, sollten Kliniker besser verstehen, dass sich diese Schmerzkategorien überschneiden und überlappen (siehe Abbildung 1). Es gibt zahllose Beispiele dafür, dass periphere Schmerzen, z. B. im Zusammenhang mit Knie- oder Hüftarthrose, allmählich in generalisierte oder zentralisierte Schmerzen übergehen. Die Beseitigung der peripheren Schmerzquelle, z. B. ein Gelenkersatz bei Arthrose, kann die Symptome des zentralisierten Schmerzes umkehren, vor allem, wenn ein solcher Eingriff frühzeitig erfolgt. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und komorbider FM führt die periphere Gelenkentzündung zu nozizeptiven Konnektivitätsmustern im Gehirn.15 Die Verringerung dieser Gelenkentzündung kann die Symptome der zentralen Sensibilisierung verbessern.

So kann auch SFN nicht als reine Störung des peripheren Nervensystems betrachtet werden. Bei Patienten mit dieser Störung ist die funktionelle Konnektivität in schmerzbezogenen Gehirnnetzwerken reduziert.16 Dieser Befund, ein Kennzeichen der zentralen Sensibilisierung, korreliert mit dem Grad der Degeneration der Hautnerven bei Patienten mit SFN. In einer anderen Studie wurde festgestellt, dass die Veränderungen in den kleinen Nerven von Patienten mit FM, die sich einer Hautbiopsie unterzogen, sich von denen bei Patienten mit SFN unterschieden.10

Zum Punkt: Wir müssen die FM neu überdenken

Im letzten halben Jahrhundert haben Neurologen im Allgemeinen nur eine geringe Rolle bei der Erforschung und Behandlung der Fibromyalgie und verwandter zentraler Schmerzzustände gespielt, wobei Rheumatologen oft die Führung in diesem Bereich übernahmen. Die Entdeckung von SFN bei einer Untergruppe von FM-Patienten könnte dies in Zukunft ändern. In der Tat sind einige Neurologen zu dem Schluss gekommen, dass alle Patienten mit FM auf SFN untersucht werden sollten, und wenn SFN bei einer Hautbiopsie festgestellt wird, dann sollte eine Behandlung für neuropathische Schmerzen gewährleistet sein.8

Wenn neuropathische Schmerzen durch eine direkte Nervenverletzung verursacht werden, kann die Identifizierung und Beseitigung der physischen Ursache dieser Verletzung

den Zustand heilen. Bei diabetischer Neuropathie kann eine optimale Blutzuckereinstellung das Ergebnis verbessern. Bei der Zoster-Neuropathie kann eine antivirale Therapie den Schweregrad der Erkrankung lindern. Bei der Trigeminusneuropathie kann die Beseitigung der anatomischen Kompression des fünften Hirnnervs die Erkrankung heilen. Wenn große RCTs zeigen, dass Patienten mit Fibromyalgie, die die Kriterien für SFN erfüllen, sich klinisch und pathologisch mit Behandlungen wie IVIg verbessern, dann schlage ich vor, dass die Schmerzforschung und die Schmerzmanagementgemeinschaften die Vorstellung überdenken, dass FM in erster Linie eine zentralisierte Schmerzstörung ist.

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