Konflikt z papiestwem
Troska Fryderyka o południowe Niemcy i Burgundię wikłała go jednak w pobliskie Włochy. Za swoje działania na tym terenie został surowo potępiony przez wielu historyków. Trudno jednak wyobrazić sobie, jak mógłby uniknąć zainteresowania tą częścią imperium, gdzie od czasów cesarza Henryka V (panującego w latach 1106-1125) niemieccy władcy nie odgrywali większej roli i pozwalali zarówno północnym miastom Italii, jak i papiestwu na względnie niezakłócony rozwój. Teraz to wszystko się zmieniło.
Papież Adrian IV, skłócony ze swoim potężnym wasalem i protektorem, normańskim królem Sycylii, Wilhelmem I, poprosił Fryderyka o pomoc w pozbyciu się Arnolda z Brescii, reformatora religijnego, który przejął kontrolę nad miastem Rzym. W latach 1154-1155 Fryderyk odpowiedział na tę prośbę, nacierając na Rzym, pojmując i zabijając Arnolda. W zamian za to został koronowany przez papieża na cesarza. Fryderyk jednak niechętnie zaakceptował pozorne podporządkowanie, jakie wiązało się z tą ceremonią.
Do 1157 r. papież i cesarz byli już zdecydowanie skłóceni, ponieważ kiedy Fryderyk odbył dietę w Besançon w Burgundii, zinterpretował list papieski jako obelgę wobec swojej niezależności. Od tego czasu zaczął określać swoje imperium mianem świętego imperium na równi z Kościołem. Kiedy w 1158 r. powrócił do Włoch z wielką armią, był gotów rzucić wyzwanie władzy papieskiej. Uczynił to na diecie, którą zorganizował w Roncaglia, gdzie jako cesarz rzymski domagał się pełnej władzy nad miastami północnych Włoch, w tym prawa do mianowania dla nich podestów, czyli cesarskich gubernatorów, oraz nakładania na nie wysokich podatków. Roszczenia te opierał na prawach nadanych cesarzom przez prawo rzymskie, które niedawno zostało na nowo odkryte i było studiowane w Bolonii oraz w innych miejscach północnych Włoch. Kiedy Mediolan, najpotężniejsze miasto północnych Włoch, oparł się jego roszczeniom i zbuntował się, zdobył je po długim oblężeniu i zrównał z ziemią. Do 1161 r. zmiażdżył cały opór w północnych Włoszech i wydawało się, że jest na dobrej drodze do zorganizowania tego bogatego obszaru jako domeny cesarskiej pod swoją bezpośrednią władzą.
Sukces Fryderyka zaniepokoił jednak papiestwo, które było teraz w rękach nowego papieża, Aleksandra III. Zaalarmowało to również normańskich królów Sycylii na południu i mieszkańców północnych miast włoskich, którzy w 1168 roku, z błogosławieństwem papieskim, zorganizowali Ligę Lombardzką, aby przeciwstawić się władzy Fryderyka. W obliczu tej rosnącej opozycji Fryderyk próbował przeciwstawić się wrogości papieża, ustanawiając antypapieża, co zmusiło Aleksandra do ucieczki do Francji (1162-1165). Planował również atak na Sycylię. Na dłuższą metę jednak jego wrogowie okazali się zbyt liczni, by mógł ich pokonać. Liga Lombardzka rosła w siłę, a Mediolan został odbudowany, podczas gdy Fryderyk był nieuchronnie nieobecny w Niemczech.
W końcu w 1174 r. Fryderyk powrócił do Włoch ze stosunkowo niewielką armią, ponieważ wśród niemieckich szlachciców mógł zebrać jedynie minimalne poparcie dla swoich włoskich planów. Z tą armią podjął kilka nieudanych prób oblężenia miast, a następnie w 1176 r. został ciężko pokonany przez wojska mediolańskie w bitwie pod Legnano. Uznając, że ta porażka przekreśliła jego włoskie perspektywy, Fryderyk zawarł pokój z papieżem Aleksandrem III i zrezygnował z bycia antypapieżem. Aleksander w zamian porzucił swoich lombardzkich sojuszników i pozwolił Fryderykowi na pełną kontrolę nad Kościołem w Niemczech. W 1183 r. Fryderyk pogodził się także z Ligą Lombardzką, podpisując pokój w Konstancji, na mocy którego ośrodki te miały zagwarantowany samorząd i prawo do kontrolowania własnych podatków oraz administracji sądowej. Przygoda Fryderyka z Lombardami zakończyła się niepowodzeniem.