Konfliktus a pápasággal
Frederick Dél-Németországgal és Burgundiával kapcsolatos aggodalmai azonban a közeli Itáliát is érintették. Számos történész szigorúan elmarasztalta őt ezen a területen tett intézkedései miatt. Nehéz azonban belátni, hogyan kerülhette volna el a birodalom ezen része iránti érdeklődését, ahol V. Henrik császár (uralkodott 1106-1125) óta a német uralkodók kevés szerepet játszottak, és hagyták, hogy mind az észak-itáliai városok, mind a pápaság viszonylag zavartalanul fejlődjön. Most mindez megváltozott.
IV. Adrianus pápa, aki ellentétben állt hatalmas vazallusával és védelmezőjével, I. Vilmos szicíliai normann királlyal, Frigyes segítségét kérte, hogy megszabaduljon Bresciai Arnoldtól, egy vallási reformertől, aki elfoglalta Róma városának irányítását. Frigyes 1154-1155-ben e kérésnek eleget téve Rómába nyomult, elfogta és kivégeztette Arnoldot. Cserébe a pápa császárrá koronázta. Frigyes azonban nyilvánvalóan vonakodott elfogadni azt a látszólagos alárendeltséget, amellyel ez a szertartás járt.
1157-re a pápa és a császár határozottan ellentétbe kerültek, mivel amikor Frigyes a burgundiai Besançonban tartott diétát, egy pápai levelet a függetlenségét sértőnek értelmezett. Ettől kezdve birodalmát az egyházzal egyenrangú szent birodalomként kezdte emlegetni. Amikor 1158-ban hatalmas sereggel visszatért Itáliába, készen állt arra, hogy kihívja a pápai hatalmat. Ezt a Roncagliában tartott diétán tette meg, ahol római császárként teljes hatalmat követelt az észak-itáliai városok felett, beleértve a jogot, hogy podestákat, azaz császári helytartókat nevezzen ki számukra, és súlyos adókat vessen ki rájuk. Ezeket a követeléseit a római jog által a császároknak biztosított jogokra alapozta, amelyet nemrég fedeztek fel újra, és amelyet Bolognában és más észak-itáliai helyeken tanulmányoztak. Amikor Milánó, a legerősebb észak-itáliai város ellenállt követeléseinek és fellázadt, hosszú ostrom után elfoglalta és lerombolta. 1161-re minden ellenállást szétzúzott Észak-Itáliában, és úgy tűnt, jó úton halad, hogy ezt a gazdag területet császári birodalomként közvetlen uralma alá szervezze.
Frederick sikere azonban megzavarta a pápaságot, amely immár egy új pápa, III Sándor kezében volt. A délre fekvő Szicília normann királyait és az észak-itáliai városok lakóit is nyugtalanította, akik 1168-ra pápai áldással megszervezték a Lombard Ligát, hogy szembeszálljanak Frigyes hatalmával. E növekvő ellenzékkel szembesülve Frigyes megkísérelte a pápai ellenségeskedést egy ellenpápa felállításával ellensúlyozni, és ezzel egy időre arra kényszerítette Sándort, hogy Franciaországba meneküljön (1162-1165). Emellett támadást tervezett a Szicíliai Királyság ellen. Hosszú távon azonban ellenségei túl soknak bizonyultak ahhoz, hogy legyőzhesse őket. A Lombard Liga hatalma nőtt, és Milánó újjáépült, miközben Frigyes elkerülhetetlenül távol volt Németországban.
Elvégül 1174-ben Frigyes viszonylag kis sereggel tért vissza ismét Itáliába, mivel itáliai terveihez csak minimális támogatást tudott szerezni német nemesei körében. Ezzel a haderővel több sikertelen városostromot kísérelt meg, majd 1176-ban a legnanói csatában súlyos vereséget szenvedett egy milánói seregtől. Felismerve, hogy ez a vereség itáliai kilátásainak véget vetett, Frigyes békét kötött III Sándor pápával, és lemondott az ellenpápaságról. Sándor cserébe cserbenhagyta lombard szövetségeseit, és lehetővé tette Frigyes számára a teljes ellenőrzést az egyház felett Németországban. 1183-ban Frigyes a konstanzi béke aláírásával a Lombard Ligával is kiegyezett, amelyben e központoknak garantálták az önkormányzatiságot, valamint a saját adóik és igazságszolgáltatásuk ellenőrzésének jogát. Frigyes lombardiai kalandja kudarccal végződött.