Free Press

*Corresponding Author: M. Shariq Mukarram
Department of Internal Medicine
Jinnah Medical College Hospital
Karachi, Pakistan
E-mail:

Abstract

Background: Miopatia martwicza autoimmunologiczna jest stosunkowo nowo rozpoznaną, rzadką postacią idiopatycznej miopatii zapalnej. Klinicznie objawia się ona symetrycznym bólem i osłabieniem mięśni proksymalnych, związanym z wyraźnie podwyższonym poziomem kinazy kreatynowej. Miopatie te są zwykle mediowane immunologicznie i dobrze odpowiadają na immunoterapię.

Prezentacja przypadku: Przedstawiamy przypadek 32-letniego mężczyzny pochodzenia azjatyckiego, u którego od 6 miesięcy występuje symetryczne osłabienie mięśni proksymalnych. Pacjent został poddany szczegółowym badaniom i rozpoznano u niego martwiczą miopatię autoimmunologiczną.

Wnioski: Proces chorobowy martwiczej miopatii autoimmunologicznej nadal nie jest w pełni poznany. Jednak opóźnienie w rozpoznaniu może prowadzić do potencjalnych powikłań, ponieważ choroba szybko postępuje.

Słowa kluczowe

necrotizing autoimmune myopathy, signal recognition particle, hydroxy methyl glutaryl Co A reductase, creatine kinase, intravenous immunoglobulin, interleukin-1, idiopathic inflammatory myositis, interesitial lung disease, mixed connective tissue disease

Wprowadzenie

Idiopatyczne miopatie zapalne stanowią grupę przewlekłych, autoimmunologicznych schorzeń dotyczących głównie mięśni proksymalnych. Rozpoznaje się je na podstawie obrazu klinicznego składającego się z objawów mięśniowych i pozamięśniowych. Miopatia martwicza autoimmunologiczna objawia się u dorosłych postępującym osłabieniem mięśni proksymalnych bez wystąpienia wysypki. W pracy przedstawiono przypadek starszego mężczyzny z podobnymi dolegliwościami, u którego rozpoznano martwiczą miopatię autoimmunologiczną.

Prezentacja przypadku

Poprzednio zdrowy 52-letni mężczyzna zgłosił się do poradni reumatologicznej z powodu postępującego od 6 miesięcy osłabienia kończyn górnych i dolnych. Osłabienie charakteryzowało się trudnościami we wstawaniu z pozycji siedzącej, czesaniu włosów i zmianie odzieży. Pacjentka skarżyła się również na łagodny ból w wielu stawach, w tym w stawach międzypaliczkowych bliższych i śródręczno-paliczkowych rąk, stawach barkowych i kolanowych.

Nie stwierdzono natomiast w wywiadzie dysfagii, duszności, wysypek skórnych, owrzodzeń jamy ustnej, nadwrażliwości na światło, wypadania włosów ani utraty masy ciała.

Nasza pacjentka nie przyjmowała żadnych leków miotoksycznych ani statyn. Wywiad rodzinny w kierunku chorób tkanki łącznej był negatywny.

Badania laboratoryjne wykazały OB 65 mm/godz. z wyraźnie podwyższonym poziomem CK w surowicy, 4418 jednostek/L (zakres prawidłowy 26-192).

Do tej pory diagnoza wydawała się oczywista i podejrzewano, że pacjent jest chory na zapalenie wielomięśniowe, ale dalsze badania wykazały dodatni wynik ANA i ujemny przeciwciał anty-Jo-1. W tym momencie zdecydowaliśmy się wykonać kilka dodatkowych badań, a w międzyczasie zaplanowano biopsję mięśnia. Elektromiografia była nieprawidłowa, wykazując łagodne, aktywne zwyrodnienie mięśni kończyn górnych i dolnych z jednostką miopatyczną. Wynik badania SRP-IgG (Anti Signal recognition particle) był dodatni, natomiast przeciwciała HMGCoAR-IgG były ujemne. Biopsja wycinkowa z mięśnia czworogłowego wykazała obecność rozproszonych martwiczych miofibryli bez nacieków zapalnych.

Na podstawie obrazu klinicznego i wyników badań laboratoryjnych postawiono rozpoznanie martwiczej miopatii autoimmunologicznej.

Pacjentowi początkowo podawano Tab. Prednizolon w dawce 1 mg/kg/dobę. Jednak osłabienie pacjenta było oporne na monoterapię steroidami, a poziom CK wynosił 3553 U/L po 2 miesiącach od rozpoczęcia leczenia. Eskalowano leczenie immunosupresyjne do Tab. Azatiopryna 0,80 mg/kg/dzień, po 6 miesiącach uzyskano stały powrót czynnościowy i poprawę siły mięśniowej. W profilaktyce osteoporozy wywołanej przez steroidy podawano suplementy wapnia i witaminy D oraz Omeprazol, aby uniknąć podrażnienia żołądka. Zalecono regularne badania morfologii krwi i LFT w celu monitorowania toksyczności azatiopryny. Powtórzona CK wynosiła 2100 (6 miesięcy po rozpoczęciu stosowania azatiopryny). Steroidy odstawiano stopniowo w ciągu 4 tygodni. Stan kliniczny pacjenta uległ znacznej poprawie. Jego ostatnia wartość CK wynosiła 150 U/L. Obecnie pacjent przyjmuje azatioprynę w dawce 0,5 mg/ kg dwa razy dziennie i jest regularnie kontrolowany co miesiąc.

Dyskusja

Autoimmunologiczna strona NAM jest oczywista poprzez jej związek z autoprzeciwciałami skierowanymi przeciwko cząsteczce rozpoznawania sygnału i reduktazie 3-Hydroksy- 3-metyloglutarylo- co enzymu u większości pacjentów.

Większość młodych pacjentów cierpiących na NAM jest postrzegana jako posiadająca przeciwciała SRP. HMGCR jest farmakologicznym celem leków statyny. Dlatego te autoprzeciwciała występują u pacjentów narażonych na działanie leków z grupy statyn. Poprawa następuje u większości pacjentów po odstawieniu czynnika uszkadzającego. W nielicznych przypadkach utrzymuje się ona nawet po odstawieniu leku. Takie przypadki wymagają leczenia immunosupresyjnego.

NAM związane z ekspozycją na statyny jest szerzej omówione w dalszych rozdziałach.

Inne niż stosowanie leków z grupy statyn, NAM może również występować na tle nowotworów i chorób tkanki łącznej, a jego związek z różnymi nowotworami złośliwymi został dobrze poznany.

Badanie, w którym wzięło udział 63 pacjentów, u których już zdiagnozowano NAM, wykazało, że spośród nich 22 otrzymywało leki z grupy statyn, w szczególności atorwastatynę i simwastatynę, 6 cierpiało na nowotwory, które obejmowały gruczolakoraka przewodu pokarmowego (2 okrężnicy, 1 przełyku), gruczolakoraka płuc, gruczolakoraka jajnika i grasiczaka. U 3 chorych stwierdzono rzadkie skojarzenie z CTD, z których 2 chorowało na twardzinę, a drugi na zespół Sjogrena. Reszta z 32 nie miała żadnego oczywistego czynnika sprawczego i została określona jako idiopatyczna .

W odniesieniu do obrazu klinicznego, proksymalne osłabienie mięśni zostało zidentyfikowane jako główny objaw choroby. Dodatkowe objawy obejmują dystalne i osłabienie kończyn dolnych, z lub bez dysfagii i duszności . Zaangażowanie mięśni oddechowych może prowadzić do poważnego osłabienia dotkniętych mięśni, co prowadzi do niewydolności oddechowej u niektórych pacjentów wymagających intubacji.

Ostatnio opublikowany opis przypadku pokazuje, że martwicze miopatie mediowane przez układ odpornościowy mogą początkowo dawać objawy obrzęku szyi i dysfagii. Przed tym raportem, żaden przypadek nie został opublikowany z początkowym zajęciem głowy i szyi u pacjentów cierpiących na NAM .

Diagnoza NAM wymaga klinicznych, elektrofizjologicznych i patologicznych dowodów. Mediana wartości CK jest kilkakrotnie wyższa od normy. Obecność SRP (IgG) lub HMGCR (IgG) jest niezbędna. Badanie elektrofizjologiczne powinno wykazać charakterystyczne cechy miopatii rejestrowane przez EMG. Złotym standardem diagnostycznym pozostaje biopsja mięśnia, która ujawnia martwicze miofibryle z niewielkim lub żadnym naciekiem zapalnym. NAM z obecnością anty-HMGCR jest zwykle związana z przyjmowaniem statyn. Obecność któregoś z tych przeciwciał prognozuje odpowiedź na immunoterapię .

Badanie przeprowadzone przez Yves Troy i wsp. określiło NAM jako chorobę o czystym fenotypie zapalenia wielomięśniowego. Spośród 17 pacjentów z obrazem klinicznym zapalenia wielomięśniowego, 14 miało NAM. Spośród tych 14, u dwunastu z nich podejrzewano NAM wywołane przez statyny z powodu wcześniejszej ekspozycji na Atorwastatynę. Wszyscy ci 12 pacjenci mieli przeciwciała przeciwko reduktazie 3-Hydroxy-methyl glutaryl Coenzyme-A, a nie mieli przeciwciał przeciwko SRP. W tym samym badaniu zidentyfikowano 3 stadia miopatii. Stadium 1 obejmuje izolowane podwyższenie CK w surowicy, stadium 2 obejmuje podwyższenie CK w surowicy z prawidłową siłą mięśniową i nieprawidłowym wynikiem EMG, stadium 3 obejmuje podwyższenie CK w surowicy, proksymalne osłabienie mięśni i nieprawidłowy wynik EMG. Badany w naszym badaniu został zidentyfikowany jako kandydat do stadium 3 zgodnie z tymi etapami.

Wraz z NAM, spektrum zapalnych miopatii obejmuje zapalenie wielomięśniowe, zapalenie skórno-mięśniowe i wikłające zapalenie mięśni. W tabeli 1 poniżej porównano podstawowe, kluczowe cechy każdej z nich, które mogą pomóc w postawieniu trafnej diagnozy.

Tabela 1. Cechy charakterystyczne różnych typów autoimmunologicznych miopatii zapalnych

Leczenie NAM obejmuje kortykosteroidy, doustne leki immunosupresyjne oszczędzające steroidy (metotreksat, azatiopryna, mykofenolan mofetylu) oraz IVIG . Monoterapia prednizonem jest zwykle niewystarczająca do kontroli choroby, co uwidoczniło się u naszej pacjentki. Istnieje duże ryzyko nawrotu choroby podczas zmniejszania dawki lub odstawiania leków immunosupresyjnych. Wielu pacjentów może wymagać stosowania wielu leków immunosupresyjnych. Agresywne leczenie jest zarezerwowane dla przypadków opornych na leczenie, które obejmuje dożylne podawanie metyloprednizolonu, IVIG, rytuksymabu, cyklofosfamidu i cyklosporyny. IVIG może być stosowany jako alternatywa dla środków immunosupresyjnych u osób, u których może wystąpić toksyczność w stosunku do nich lub nie są w stanie ich tolerować . Innym lekiem pojawiającym się w leczeniu idiopatycznej miopatii zapalnej jest Anakinra, rekombinowany humanizowany antagonista receptora IL-1, ponieważ w tkance mięśniowej miopatii zapalnych występuje nadekspresja IL-1. Badanie kliniczne wykazało, że spośród 15 pacjentów z opornym na leczenie zapaleniem mięśni, którym podawano lek Anakinra, u 7 z nich uzyskano pozytywną odpowiedź kliniczną w okresie 12 miesięcy. Skuteczność tego leku w leczeniu IIM jest nadal przedmiotem rozważań i wymaga przeprowadzenia randomizowanych badań na dużą skalę.

Wnioski

NAM jest ciężką miopatią o podłożu immunologicznym, która ma różnorodną postać kliniczną. Wczesne rozpoznanie i szybkie leczenie immunosupresyjne pozostaje złotym standardem dla optymalnego rokowania i lepszych wyników klinicznych. Pacjentka wymaga jednak dłuższej obserwacji.

Zgoda

Od pacjentki uzyskano pisemną świadomą zgodę na publikację tego opisu przypadku.

Interesy konkurencyjne

Autorzy oświadczają, że nie mają interesów konkurencyjnych.

1. Malik A, Hayat G, Kalia JS et al. Idiopathic inflammatorymyopathies: Clinical approach and management. Front. Neurol. 7, 64 (2016).
2. Bergua C, Chiavelli H, Simon JP et al. Immune mediated necrotizing myopathy. Z. Rheumatol. 75, 151 (2016).
3. Mohassel P, Mammen AL. Statin associated autoimmune myopathy and HMGCR autoantibodies. Muscle. Nerw. 48(4), 477-83. (2013).
4. Needham M, Fabian V, Knezevic W et al. Progressive myopathy with upregulation of MHC-1 associated with Statin therapy. Neuromuscular disorders. 17(2) (2007).
5. Kassardijan C, Milone M. Necrotizing autoimmune myopathy. Springer. 3(4) 267-274 (2016).
6. Kassardijan C, Lennon VA, Nora B et al. Clinical features & treatment outcomes of Necrotizing autoimmune myopathy. JAMA neurology. 72(9) 996-1003 (2015).
7. Ashton C. Necrotizing autoimmune myopathy. ACNR. 17(1) (2016).
8. Ngo LQ, Wu AG, Mathew A et al. A case report of Necrotizing myositis presenting as dysphagia and neck swelling. BMC. Ear. Nose. Throat. Disord. 16(7) (2016).
9. Meriggioli MN. The clinical spectrum of Necrotizing Autoimmune Myopathy. A mixed bag with blurred line. JAMA Neurol. 72(9) (2015).
10. Troyanov Y et al. Atorvastatin induced necrotizing autoimmune myositis, an emerging dominant entity in patients with autoimmune myositis presenting with pure polymyositis phenotype. Medicine. 96, 3 (2017).
11. Petiot P, Chourmert A, Hamelin L et al. Necrotizing Autoimmune Myopathies. Revue. Neurologique. 109, 8-9 (2013).
12. Zong M, Malmstrom V, Ingrid E. Anakinra effects on T cells in patients with refractory idiopathic inflammatory myopathies. BMJ journals. Annals of Rheumatic Diseases. 70(2) (2011).