Prawdziwe ssaki łożyskowe (grupa koronowa obejmująca wszystkie współczesne łożyskowce) powstały z członków grupy macierzystej kladu Eutheria, który istniał co najmniej od okresu środkowojurajskiego, około 170 MYA. Te wczesne eutheria były małymi, nocnymi owadożercami, przystosowanymi do życia na drzewach.
Prawdziwe łożyskowce mogły powstać w późnej kredzie około 90 MYA, ale najwcześniejsze niekwestionowane skamieniałości pochodzą z wczesnego paleocenu, 66 MYA, po wymarciu w kredzie i paleogenie. Gatunek Protungulatum donnae uważany był za ssaka naczelnego znanego 1 metr powyżej granicy kreda-paleogen w warstwie geologicznej wyznaczającej wymieranie kredowo-paleogeńskie, a Purgatorius, wcześniej uważany za ssaka naczelnego, pojawia się nie więcej niż 300 000 lat po granicy K-Pg; oba gatunki są jednak obecnie uważane za euterydy nieplasentalne. Szybkie pojawienie się łożyskowców po masowym wymieraniu pod koniec kredy sugeruje, że grupa ta powstała i przeszła wstępną dywersyfikację już w późnej kredzie, co sugerują zegary molekularne. Linie prowadzące do Xenarthra i Afrotheria prawdopodobnie powstały około 90 MYA, a Boreoeutheria przeszła wstępną dywersyfikację około 70-80 MYA, produkując linie, które ostatecznie doprowadziłyby do współczesnych naczelnych, gryzoni, owadożernych, parzystokopytnych i mięsożernych.
Jednakże współcześni członkowie rzędu łożyskowców powstali w paleogenie około 66-23 MYA, po wymarciu kredowo-paleogeńskim. Ewolucja rzędów koroniastych, takich jak nowoczesne naczelne, gryzonie i drapieżniki, wydaje się być częścią promieniowania adaptacyjnego, które miało miejsce, gdy ssaki szybko ewoluowały, by wykorzystać nisze ekologiczne, które pozostały otwarte, gdy większość dinozaurów i innych zwierząt zniknęła po uderzeniu asteroidy Chicxulub. Zajmując nowe nisze, ssaki szybko zwiększyły rozmiary ciała i zaczęły przejmować nisze dużych roślinożerców i dużych mięsożerców, które pozostały otwarte po zdziesiątkowaniu dinozaurów. Ssaki wykorzystywały też nisze, których dinozaury nigdy nie dotknęły: na przykład nietoperze wykształciły umiejętność latania i echolokacji, co pozwoliło im być bardzo skutecznymi nocnymi, powietrznymi owadożercami, a wieloryby najpierw zajmowały słodkowodne jeziora i rzeki, a potem przeniosły się do oceanów. Naczelne, w międzyczasie nabyte wyspecjalizowane chwytając ręce i nogi, które pozwoliły im chwycić gałęzie, i duże oczy z keener wizji, która pozwoliła im na żerowanie w ciemności.
Ewolucja lądowych placentals poszedł różnymi drogami na różnych kontynentach, ponieważ nie mogą one łatwo przekroczyć duże zbiorniki wodne. Wyjątkiem są mniejsze łożyskowce, takie jak gryzonie i naczelne, które opuściły Laurazję i skolonizowały Afrykę, a następnie Amerykę Południową poprzez spływ tratwami.
W Afryce Afrotheria przeszła dużą radiację adaptacyjną, która doprowadziła do powstania słoni, ryjówek słoniowych, tenreków, złotych kretów, aardwarków i manatów. W Ameryce Południowej miało miejsce podobne wydarzenie, z radiacją Xenarthra, która doprowadziła do powstania współczesnych leniwców, mrówkojadów i pancerników, a także wymarłych leniwców naziemnych i gliptodontów. Ekspansja w Laurazji była zdominowana przez Boreoeutheria, do której należą naczelne i gryzonie, owadożerne, mięsożerne, nieparzystokopytne i parzystokopytne. Grupy te rozszerzyły się poza jeden kontynent, gdy powstały mosty lądowe łączące Afrykę z Eurazją i Amerykę Południową z Ameryką Północną.
.