Signore,
Una donna di 50 anni gravida 4, para 4, in postmenopausa si è presentata con un nodulo al seno destro di 6 mesi. Aveva un nodulo mobile di 5,5 cm nel seno destro senza linfoadenopatia ascellare. Tutte le indagini di routine erano normali. La biopsia ha rivelato un carcinoma duttale infiltrante e la paziente è stata sottoposta a mastectomia radicale modificata. La diagnosi finale basata sul rapporto istopatologico è stata di carcinoma del seno destro pT3N0M0. Il suo stato del recettore degli estrogeni e del progesterone (ER/PR) era positivo. Tutti i linfonodi ascellari resecati erano liberi da infiltrazioni tumorali, e la paziente ricevette una radioterapia adiuvante alla parete toracica e all’area di drenaggio (45 Gy/20 frazioni/4 settimane) e 6 cicli di regime CMF. La paziente è stata avviata alla terapia adiuvante con tamoxifene, 20 mg al giorno, che ha ricevuto regolarmente per 5 anni senza interruzione. Su richiesta della paziente, dopo 5 anni di terapia con tamoxifene non è stato somministrato un ulteriore trattamento ormonale. La paziente è stata seguita regolarmente fino al 2008 e questo periodo è stato privo di eventi. Lo spessore dell’endometrio è stato misurato regolarmente durante il follow-up e lo spessore massimo osservato era di 7 mm.
La paziente non è venuta per il follow-up per 1 anno e si è presentata con sanguinamento per vagina nel gennaio 2010. Non c’erano prove di recidiva del cancro al seno. L’esame ginecologico ha rivelato sangue che trasuda dalla cervice e un utero voluminoso. L’ecografia pelvica ha rivelato piccole aree anecoiche multiple di dimensioni 4,0 × 2,3 cm nell’utero. La citologia dello striscio di Papanicolaou (Pap) a pennello cervicale ha rivelato un adenocarcinoma. Successivamente, è stata effettuata una biopsia endometriale che ha confermato la diagnosi di adenocarcinoma papillare sieroso.
La paziente è stata sottoposta a isterectomia radicale con linfoadenectomia pelvica bilaterale. Il campione della panisterectomia ha rivelato un adenocarcinoma endometrioide moderatamente differenziato che infiltrava più della metà dello spessore della parete uterina e si estendeva alla giunzione uterocervicale. Un linfonodo iliaco destro su 6 resecati ha mostrato depositi tumorali metastatici. La paziente è stata trattata con radioterapia radicale post-operatoria a fascio esterno 50 Gy/25 frazioni/5 settimane a tutta la pelvi, seguita da brachiterapia a bracciale vaginale (VCB) 6 Gy per sessione a settimana per tre sessioni. Attualmente la paziente è libera da malattia, 1 anno dopo il completamento del trattamento.
L’esatta eziologia del carcinoma endometriale è sconosciuta; tuttavia, il tamoxifene è noto per causare un aumento dell’incidenza di adenocarcinoma dell’endometrio. Il farmaco antitumorale orale più usato, il tamoxifene è un farmaco non steroideo che ha un effetto terapeutico anti-estrogeno sul seno e un effetto estrogenico sull’endometrio delle donne in postmenopausa. È diventato la terapia adiuvante standard nelle pazienti in premenopausa positive ai recettori degli estrogeni e del progesterone con cancro al seno, perché riduce la recidiva globale e il rischio di cancro al seno primario controlaterale del 40-50%. Più recentemente, il tamoxifene è stato approvato come agente chemiopreventivo nelle donne che sono ad alto rischio di cancro al seno. I principali stimolatori della crescita dei tumori endometriali sono gli estrogeni, ma paradossalmente, il tamoxifene agisce come un antagonista degli estrogeni nel seno e come un agonista degli estrogeni in altri tessuti, aumentando lo spessore dell’epitelio vaginale, riducendo i livelli di colesterolo nel siero e preservando la densità ossea. Effetti simili agli estrogeni sono stati trovati sui recettori degli ormoni steroidei nell’endometrio, ed effetti di promozione della crescita sono stati trovati sulle cellule del carcinoma endometriale. Gli esperimenti suggeriscono che il tamoxifene, come l’estradiolo, sensibilizza direttamente le cellule del cancro endometriale agli effetti del fattore di crescita insulino-simile (IGF) che agisce attraverso il recettore di tipo I. Inoltre, provoca una diminuzione delle proteine leganti IGF e l’aumento della fosforilazione della tirosina, fornendo un meccanismo molecolare che spiega gli effetti uterotropi che si vedono con la terapia con tamoxifene.
Le donne che prendono il tamoxifene hanno rivestimenti endometriali più spessi rispetto alle donne che non prendono il farmaco. Questa osservazione non dovrebbe sorprendere, considerando che il tamoxifene è noto per essere un agonista/antagonista misto degli effetti degli estrogeni.
Il pap test può aiutare a rilevare il cancro endometriale quando sono presenti cellule ghiandolari atipiche. L’ecografia transvaginale/TVS può valutare lo spessore del rivestimento endometriale ed è utile nelle pazienti ad alto rischio. La TVS che mostra uno spessore endometriale inferiore a 8 mm è una forte indicazione di assenza di cancro endometriale associato al tamoxifene. La biopsia endometriale è raccomandata in pazienti con anomalie specifiche, come in questo caso il sanguinamento anomalo, la presenza di cellule endometriali su Pap smear e cellule ghiandolari atipiche di origine indeterminata e per lo screening delle sindromi ad alto rischio.
Il 36% dei tumori endometriali si sviluppa entro 3 anni dalla terapia con tamoxifene. I risultati hanno mostrato un aumento di 7,5 volte del rischio di sviluppare il cancro endometriale nel gruppo positivo al recettore degli estrogeni trattato con la terapia con tamoxifene. Secondo Barakat, il rischio relativo di un cancro endometriale nel gruppo randomizzato e trattato con tamoxifene era 7,5:1000. Il periodo medio tra l’inizio della terapia con tamoxifene e l’insorgenza del carcinoma endometriale è di 0,7-8,1 anni. Nel presente caso, il carcinoma endometriale si è verificato dopo un periodo di ritardo di 14 anni. Pertanto, le pazienti con cancro al seno in terapia con tamoxifene dovrebbero essere seguite per un periodo più lungo. Lo spessore dell’endometrio è l’indicatore principale per monitorare il progresso del carcinoma dell’endometrio, quindi la TVS regolare è indicata durante il follow-up e se lo spessore osservato è superiore a 8,0 mm, devono essere considerate tutte le misure diagnostiche. In sintesi, il rischio di cancro endometriale aumenta in seguito alla terapia con tamoxifene per il carcinoma mammario invasivo; tuttavia, il beneficio netto della terapia adiuvante con tamoxifene supera di gran lunga il rischio di sviluppare il cancro endometriale.