Sir,
A 50-year-old gravida 4, para 4, postmenopausal female presented with a lump in her right breast of 6-month duration. Miała 5,5-cm ruchomy guzek w prawej piersi bez limfadenopatii pachowej. Wszystkie rutynowe badania były w normie. Biopsja ujawniła naciekającego raka przewodowego i pacjentka została poddana zmodyfikowanej radykalnej mastektomii. Ostateczna diagnoza oparta na raporcie histopatologicznym brzmiała: rak prawej piersi pT3N0M0. Status receptora estrogenowego i progesteronowego (ER/PR) był dodatni. Wszystkie resekowane pachowe węzły chłonne były wolne od nacieku nowotworowego, a pacjentka otrzymała radioterapię adjuwantową na ścianę klatki piersiowej i okolicę drenażu (45 Gy/20 frakcji/4 tygodnie) oraz 6 kursów schematu CMF. Chora rozpoczęła adiuwantową terapię tamoksyfenem w dawce 20 mg dziennie, którą otrzymywała regularnie przez 5 lat bez przerwy. Na prośbę chorej po 5 latach terapii tamoksyfenem zaprzestano dalszego leczenia hormonalnego. Pacjentka pozostawała pod regularną obserwacją do 2008 roku i w tym okresie nie wystąpiły żadne zdarzenia. Grubość endometrium była regularnie mierzona w trakcie obserwacji, a maksymalna obserwowana grubość wynosiła 7 mm.
Pacjentka nie zgłosiła się na kontrolę przez 1 rok i w styczniu 2010 roku wystąpiło u niej krwawienie per vaginam. Nie znaleziono dowodów na nawrót raka piersi. Badanie ginekologiczne ujawniło sączącą się krew z szyjki macicy oraz powiększoną macicę. W badaniu ultrasonograficznym miednicy stwierdzono liczne małe bezechowe obszary o wymiarach 4,0 × 2,3 cm w macicy. Cytologia szczoteczkowa szyjki macicy z rozmazem Papanicolaou (Pap) wykazała gruczolakoraka. Następnie wykonano biopsję endometrium, która potwierdziła rozpoznanie jako surowiczego gruczolakoraka brodawkowatego.
Pacjentkę poddano radykalnej histerektomii z obustronną limfadenektomią miedniczą. W wycinku z panhysterektomii stwierdzono umiarkowanie zróżnicowanego gruczolakoraka endometrioidalnego, naciekającego ponad połowę grubości ściany macicy i rozciągającego się do połączenia maciczno-szyjnego. W jednym z 6 resekowanych węzłów chłonnych biodrowych prawych stwierdzono złogi przerzutowe nowotworu. Pacjentka była leczona pooperacyjną radykalną radioterapią wiązką zewnętrzną 50 Gy/25 frakcji/5 tygodni na całą miednicę, a następnie brachyterapią mankietową przez pochwę (VCB) 6 Gy na sesję tygodniowo przez trzy sesje. Obecnie pacjentka jest wolna od choroby, 1 rok po zakończeniu leczenia.
Dokładna etiologia raka endometrium nie jest znana; wiadomo jednak, że tamoksyfen powoduje zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka endometrium. Tamoksyfen, najszerzej stosowany doustny lek przeciwnowotworowy, jest lekiem niesteroidowym o terapeutycznym działaniu antyestrogenowym na piersi i estrogennym na endometrium kobiet po menopauzie. Stał się on standardową terapią adjuwantową u chorych na raka piersi z pozytywnym wpływem receptorów estrogenowych i progesteronowych w okresie przedmenopauzalnym, ponieważ zmniejsza całkowitą częstość nawrotów i ryzyko wystąpienia raka pierwotnego piersi po stronie przeciwnej o 40-50%. Ostatnio tamoksyfen został dopuszczony do stosowania jako środek chemoprewencyjny u kobiet z grupy wysokiego ryzyka zachorowania na raka piersi. Głównymi stymulatorami wzrostu guzów endometrium są estrogeny, ale paradoksalnie tamoksyfen działa jako antagonista estrogenów w piersi i jako agonista estrogenów w innych tkankach, zwiększając grubość nabłonka pochwy, zmniejszając stężenie cholesterolu w surowicy i zachowując gęstość kości. Estrogenopodobne efekty zostały znalezione na receptory hormonów steroidowych w endometrium, a efekty promujące wzrost zostały znalezione na komórki raka endometrium. Doświadczenia sugerują, że tamoksyfen, podobnie jak estradiol, bezpośrednio uwrażliwia komórki raka endometrium na działanie insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF), który działa poprzez receptor typu I. Ponadto powoduje zmniejszenie stężenia IGF w komórkach raka endometrium. Ponadto, powoduje spadek białek wiążących IGF i wzrost fosforylacji tyrozyny, dostarczając molekularnego mechanizmu, który odpowiada za efekty uterotropowe, które obserwuje się przy terapii tamoksyfenem.
Kobiety przyjmujące tamoksyfen mają grubsze wyściółki endometrium niż kobiety nie przyjmujące leku. Ta obserwacja nie powinna być zaskoczeniem, biorąc pod uwagę, że tamoksyfen jest znany jako mieszany agonista/antagonista działania estrogenów.
Pap wymazy mogą pomóc w wykryciu raka endometrium, gdy obecne są atypowe komórki gruczołowe. Sonografia przezpochwowa/TVS może ocenić grubość wyściółki endometrium i jest przydatna u pacjentek z grupy wysokiego ryzyka. TVS wykazująca grubość endometrium mniejszą niż 8 mm jest silnym wskaźnikiem braku raka endometrium związanego z tamoksyfenem. Biopsja endometrium jest zalecana u pacjentek z określonymi nieprawidłowościami, jak w tym przypadku nieprawidłowe krwawienie, obecność komórek endometrialnych w rozmazie Pap i atypowych komórek gruczołowych o nieustalonym pochodzeniu oraz w badaniach przesiewowych zespołów wysokiego ryzyka.
Trzydzieści sześć procent raków endometrium rozwija się w ciągu 3 lat od terapii tamoksyfenem. Wyniki badań wykazały 7,5-krotny wzrost ryzyka rozwoju raka endometrium w grupie chorych z dodatnim receptorem estrogenowym leczonych tamoksyfenem. Według Barakata, względne ryzyko wystąpienia raka endometrium w randomizowanej, leczonej tamoksyfenem grupie wynosiło 7,5:1000. Średni okres pomiędzy rozpoczęciem terapii tamoksyfenem a wystąpieniem raka endometrium wynosi 0,7-8,1 roku. W omawianym przypadku rak endometrium wystąpił po 14 latach. Dlatego też pacjentki z rakiem piersi poddane terapii tamoksyfenem powinny być objęte dłuższą obserwacją. Grubość endometrium jest głównym wskaźnikiem postępu raka endometrium, stąd wskazana jest regularna TVS w trakcie obserwacji, a w przypadku stwierdzenia grubości powyżej 8,0 mm należy rozważyć wszystkie działania diagnostyczne. Podsumowując, ryzyko zachorowania na raka endometrium wzrasta po leczeniu tamoksyfenem inwazyjnego raka piersi, jednak korzyści netto wynikające z adiuwantowej terapii tamoksyfenem znacznie przewyższają ryzyko rozwoju raka endometrium.