Em 1938, a Douglas Aircraft Co. decidiu produzir um transporte com quatro motores cerca do dobro do tamanho do DC-3. Desenvolveu o DC-4E único para transportar 42 passageiros de dia ou 30 de noite. O DC-4E tinha acomodações para dormir completas, incluindo um quarto de noiva privado.
Prova-se demasiado caro para manter, por isso as companhias aéreas concordaram em suspender o desenvolvimento em favor do DC-4 menos complexo, que só foi colocado em serviço comercial em 1946. Seu derivado militar foi o transporte C-54 “Skymaster”, encomendado pelas Forças Aéreas do Exército dos EUA em 1942.
Douglas construiu 1.241 dos DC-4 e seus equivalentes militares, incluindo o R5D para a Marinha. Durante a guerra, os C-54 voaram um milhão de milhas por mês sobre o acidentado Atlântico Norte – mais de 20 viagens de ida e volta por dia. Um VC-54C especial, apelidado de “Vaca Sagrada” pelo corpo de imprensa da Casa Branca, tornou-se o primeiro avião presidencial, encomendado para Franklin D. Roosevelt.
Após a Segunda Guerra Mundial, as companhias aéreas comerciais colocaram em serviço mais de 300 transportes civis DC-4, estes DC-4, juntamente com os C-54 convertidos para uso civil, transportaram mais passageiros do que qualquer outro transporte de quatro motores. Alguns ainda estavam a voar até 2014.