27.1 Introdução-Cápsulas como Forma de Posologia
Cápsulas são uma forma de dosagem única com um longo historial de utilização em farmácia. A patente original foi concedida em 1834 a um farmacêutico parisiense, Joseph Gérard Dublanc, e a um estudante de farmácia, François Achille Barnabé Mothès, para a invenção e fabrico de cápsulas de gelatina.1 A ideia de base de uma cápsula é a de fechar o fármaco ou ingrediente farmacêutico activo (API) numa concha inodora, insípida, elegante, fácil de encher e fácil de encher. Hoje existem dois tipos principais de cápsulas: a cápsula de gelatina dura e a cápsula de gelatina macia, muitas vezes chamada de cápsula softshells. Este capítulo irá focar as cápsulas de gelatina dura. A cápsula de gelatina dura pode ser usada para preenchimentos secos, como pó, líquidos e semi-sólidos, enquanto a cápsula softshell é usada exclusivamente para líquidos e semi-sólidos. A casca típica da cápsula é feita de gelatina, mas nos últimos anos, tem havido uma variedade de alternativas de gelatina introduzidas no mercado. A grande maioria das aplicações das cápsulas é para o fornecimento oral de um IFA; entretanto, há aplicações especiais como cápsulas que podem ser carregadas em inaladores secos em pó, adicionar reagentes como parte de um kit de diagnóstico e, ocasionalmente, como uma base supositória com glicerina.2 A maioria das cápsulas é preenchida com um pó seco; entretanto, semissólidos, líquidos não aquosos e outras formas de dosagem como contas, mini comprimidos e até mesmo mini cápsulas podem ser preenchidos em uma casca de cápsula. Estas aplicações serão discutidas. Em termos de produção, as cápsulas são uma das formas mais flexíveis. Elas podem ser feitas uma por vez em uma farmácia de composto, em produção em pequena escala para estudos clínicos, e até a produção comercial com máquinas que podem fazer centenas de milhares de cápsulas por hora. Dada a importância que as cápsulas têm na indústria farmacêutica, o objetivo deste capítulo é dar uma visão ampla das cápsulas, gelatina, fabricação de cápsulas, preenchimento de cápsulas e formulação de cápsulas.
Da perspectiva do paciente, as cápsulas têm muitas vantagens, tornando-as uma das formas de dosagem mais populares no mercado. De modo geral, a maioria dos pacientes considera as cápsulas de cápsulas suaves, escorregadias e mais fáceis de engolir do que os comprimidos.3 Além disso, as cápsulas eliminam todo o contato entre a droga e a boca, o que as torna insípidas e inodoras, já que a maioria das drogas tem um sabor amargo com um gosto residual desagradável. Isto melhora muito a adesão do paciente e, consequentemente, os resultados terapêuticos. Além disso, as cápsulas podem ser feitas com um filme claro, de alto brilho, que pode ser colorido e impresso de forma atrativa, e podem ter uma aparência elegante, o que também melhora a aceitação do paciente. Para pacientes com dificuldades de deglutição, a cápsula pode ser aberta, e o conteúdo pode ser polvilhado sobre um alimento como o molho de maçã, o que é vantajoso para pacientes pediátricos e geriátricos.
Do ponto de vista da entrega do medicamento, as cápsulas têm muitas vantagens. Para formas de dosagem de libertação imediata (RI), um passo fundamental é a quebra da cápsula, que é análoga à desintegração num comprimido. Para as cápsulas, isto ocorre prontamente; veja a discussão da ligação cruzada de gelatina na Secção 27.2.2. Assim, as cápsulas são ideais para o fornecimento de RI. Além disso, as cápsulas também podem ser usadas para outros tipos de perfis de liberação. Além dos preenchimentos em pó seco, as esferas multiparticuladas podem ser enchidas em cápsulas, como mostrado na Fig. 27.1. Por exemplo, o sulfato de morfina tem uma meia-vida curta, e com um sistema de entrega IV, requer dosagem a cada 8 horas, mas com uma dosagem de liberação controlada como Avinza ou Kadian, pode ser dosado uma vez por dia, como visto na Fig. 27.2, o que é uma grande vantagem em termos de conformidade. Para pacientes em ambiente institucional, tem maior comodidade para a equipe de enfermagem. Além disso, com contas multiparticulares, é possível ter uma mistura de contas com diferentes taxas de liberação. Se você olhar para a fase inicial da concentração plasmática versus o perfil farmacocinético temporal na Fig. 27.2, você pode ver que o início inicial é o mesmo que a solução oral. Isto porque os grânulos revestidos são misturados com grânulos não revestidos para um rápido início de alívio da dor. Além de colocar esferas multiparticuladas em uma cápsula, com equipamentos modernos de enchimento, você também pode encher cápsulas com outras formas de dosagem como mini comprimidos e todas as combinações possíveis de esferas, comprimidos, cápsulas, pós e até mesmo líquidos, como mostrado na Fig. 27.1.4
Figure 27.1. Os diferentes tipos de preenchimentos que podem ser colocados em cápsulas de gelatina dura.
Fonte: http://www.epmmagazine.com/news/empty-hard-capsules-and-barrier-packaging-films/.
Figure 27.2. Dosagem multiparticulada de sulfato de morfina com Avinza, do rótulo oficial do FDA.
Da perspectiva da empresa, as cápsulas podem ser usadas durante todo o processo de desenvolvimento do medicamento, desde estudos pré-clínicos em roedores até os primeiros estudos em humanos, durante todo o processo de fabricação comercial de um produto comercializado. Embora as cápsulas não sejam tão rentáveis como os comprimidos para fabricar, as cápsulas ainda são relativamente baratas de fabricar, e sendo uma forma de dosagem sólida com um enchimento em pó seco, as formulações das cápsulas promovem uma boa estabilidade em comparação com outros sistemas de entrega, tais como formulações líquidas. Outra vantagem das cápsulas é a relativa facilidade de formulação. Para formulações iniciais, os requisitos de formulação são mínimos; entretanto, à medida que a velocidade de produção aumenta, os requisitos de formulação também aumentam. Para as cápsulas, os requisitos da formulação são que um tampão consistente com um peso consistente seja formado. Para comprimidos, a formulação deve fluir bem e ser muito compressível, o que é um requisito mais rigoroso do que formar um tampão com um peso consistente. A relativa simplicidade das formulações em cápsulas pode acelerar o processo de desenvolvimento, especialmente para medicamentos de alta dosagem e pouco compressíveis. Esta simplicidade de formulação torna as cápsulas populares para ensaios clínicos onde a velocidade é crítica. Talvez uma das maiores vantagens das cápsulas é que elas podem ser auto-administradas, o que é necessário para que um medicamento seja um dos mais vendidos, devido ao alto custo de administração por um profissional de saúde, como com produtos parenterais. Os produtos sem auto-administração que são grandes vendedores são normalmente usados apenas para doenças com risco de vida como diabetes, onde o paciente deve dar regularmente uma injeção a si mesmo.
Uma grande vantagem das cápsulas do ponto de vista do marketing e do paciente é a grande variedade de cores, tamanhos e impressões que estão disponíveis para as cápsulas (ver Fig. 27.3). Ter cores únicas ou impressões de um logotipo pode ajudar as empresas a estabelecer a identificação da marca de um produto para fins de marketing. Um bom exemplo disso é o Nexium (esomeprazol de magnésio), que é um inibidor de bomba de prótons para o refluxo gastroesofágico. A única “pílula roxa” foi usada com sucesso para estabelecer uma marca de produto reconhecível, e isto não poderia ser feito sem a cor roxa única da casca da cápsula e a impressão das faixas douradas e do nome na casca da cápsula (ver Fig. 27.3). Além disso, a cor é o traço mais lembrado de um medicamento e importante para a aceitação do paciente. Por exemplo, você não gostaria de fazer uma cápsula antidepressiva preta ou uma cápsula para dormir para ajudar o nascer do sol amarelo e vermelho. Esta é uma área que as cápsulas podem facilmente acomodar uma ampla gama de gostos e preferências dos consumidores para produzir uma forma de dosagem elegante que seja atraente para os pacientes.
Figure 27.3. Diversidade de cápsulas mostrando impressão e cores.
Embora muitas vantagens, as cápsulas também têm algumas desvantagens importantes. Em comum com todos os sistemas de administração oral, a cápsula expõe o medicamento ao trato gastrointestinal (IG) e o trato gastrointestinal ao medicamento. Por exemplo, alguns medicamentos quando expostos ao trato gastrointestinal podem causar náuseas, vômitos e diarréia. Outros medicamentos como o ferro em suplementos pré-natais e cápsulas de óleo de peixe têm um efeito desagradável de “arrotar para trás”, o que reduz a adesão do paciente. Além disso, alguns medicamentos que se degradam facilmente no tracto gastrointestinal, devido aos ácidos gástricos ou à degradação enzimática no estômago e intestino delgado, não constituem bons candidatos a cápsulas. Além disso, para formas de dosagem de libertação controlada, a duração máxima da acção é limitada ao tempo de trânsito GI.
Algumas desvantagens exclusivas das cápsulas incluem interacções entre a droga, os excipientes, e a cápsula. Os materiais hidroscópicos podem secar a casca da cápsula e causar a sua fragilização. Uma casca de cápsula típica tem entre 12% e 16% de água, e se o conteúdo de água cair muito mais baixo, a casca pode rachar durante o manuseio normal. Por outro lado, a casca da cápsula pode absorver água do ambiente e desenvolver problemas de estabilidade dos medicamentos devido ao excesso de água, e a casca da cápsula pode tornar-se pegajosa. Outra desvantagem das conchas das cápsulas de gelatina é que você tem que ter certeza que as conchas são feitas de uma fonte livre de encefalopatia espongiforme bovina (BSE). Além disso, as cápsulas de cápsulas são feitas com muito menos força do que as cápsulas em comprimidos, por isso, para materiais volumosos em altas doses, como suplementos botânicos, o tamanho da forma de dosagem será muito maior, e os pacientes preferem formas de dosagem menores. Os comprimidos são menos caros de fabricar porque não é necessário comprar as cápsulas, e os comprimidos têm taxas de produção mais elevadas, o que reduz os gastos de capital. Na minha experiência, as máquinas de enchimento de cápsulas são mais complexas do que uma prensa de comprimidos e demoram mais tempo a montar, quebrar e fazer a validação da limpeza devido a todas as partes móveis. Ao fazer uma mudança de tamanho de uma cápsula para outra, você precisa substituir o disco dosador, os pinos ou dosador e todas as buchas envolvidas na separação da cápsula. A mudança de um tamanho para outro pode levar muitas horas para ser completada.