By Leave a Comment on Estratégias de Tratamento Inicial para o Câncer de Pulmão Mútuo EGFR

Introdução

Câncer de Pulmão é a principal causa de mortalidade relacionada ao câncer em todo o mundo, tanto em homens quanto em mulheres.1 Pacientes com receptor avançado de fator de crescimento epidérmico (EGFR) mutante de células não pequenas do pulmão (NSCLC) tratados com inibidores de tirosina quinase (TKIs), tais como gefitinibe, erlotinibe e afatinibe, mostram melhor sobrevivência sem progressão (PFS) em comparação com a quimioterapia padrão como terapia de primeira linha.2-5 Infelizmente, os pacientes desenvolvem resistência através de múltiplas vias, incluindo mutações EGFR adquiridas, como T790M.6 Para combater esta resistência, foram desenvolvidos TKIs EGFR de segunda e terceira geração. A fim de prevenir ou retardar o desenvolvimento da resistência, múltiplas estratégias foram investigadas, tais como a combinação de pulsos de alta dose com terapia contínua de EGFR TKI de baixa dose ou vias de sinalização de co-targeting bypass, como na inibição de EGFR e MET.7 O desenvolvimento de TKI de terceira geração melhorou os resultados dos pacientes; entretanto, a resistência terapêutica ainda ocorre. Como as opções de terapia aumentam, os dados disponíveis devem ser considerados na escolha de um tratamento de linha de frente.

Opções atuais para terapia de primeira linha

As ITMF EGFR foram estabelecidas como terapia de linha de frente para pacientes com pulmão mutante EGFR metastático. A diferenciação entre essas opções de tratamento requer uma avaliação dos estudos que foram realizados.
O ensaio IPASS liderou o campo, e foi um ensaio aleatório, fase 3, que comparou gefitinib com carboplatina e paclitaxel em 1217 previamente não tratados nunca ou ex-fumantes leves com
NSCLC avançado, mas não requereu mutação EGFR. O desfecho pri- mary foi PFS, e aos 12 meses, o PFS foi 24,9% com gefitinib e 6,7% com carboplatina/paclitaxel. No subgrupo de pacientes com mutação EGFR, o PFS foi significativamente maior entre aqueles que receberam gefitinibe.2 É importante ressaltar que aqueles sem mutação EGFR melhoraram o PFS com quimioterapia, destacando a importância dos testes moleculares para ativar as mutações EGFR.
Um ensaio randomizado, fase 3, comparando gefitinib versus carboplatina/paclitaxel em pacientes com NSCLC metastático com EGFR-mutado anteriormente.8 A análise dos primeiros 200 pacientes revelou que a PFS foi significativamente mais longa nos pacientes do grupo gefitinibe, resultando em terminação precoce. O grupo gefitinib teve uma mediana de PFS de 10,8 versus 5,4 meses no grupo de quimioterapia e uma maior taxa de resposta de 73,7% versus 30,7%.
Um terceiro estudo comparando gefitinib e cisplatina mais docetaxel teve resultados similares.9 Este estudo randomizado, fase 3, envolveu 177 pacientes previamente não tratados diagnosticados com NSCLC estádio IIIB/IV ou recidiva pós-operatória com mutações EGFR e avaliou o PFS como desfecho primário. O grupo gefitinibe teve PFS mediana significativamente mais longa em comparação com o grupo cisplatina mais docetaxel (9,2 versus 6,3 meses).
A ensaio aleatório, fase 3 comparado ao erlotinibe com carbo-platina/gemcitabina em 165 pacientes com mutações NSCLC estágio IIIB/IV e EGFR.5 A análise do PFS incluiu 82 pacientes no grupo erlotinibe e 72 no grupo quimioterápico. A mediana da PFS foi significativamente maior nos pacientes tratados com erlotinibe do que naqueles tratados com quimioterapia (13,1 versus 4,6 meses).

O ensaio EURTAC comparou erlotinibe versus quimioterapia baseada em platina para o tratamento de primeira linha de pacientes com NSCLC avançado com mutações EGFR num ensaio aleatório, fase 3.10 Nesse estudo, 86 pacientes receberam erlotinibe e 87 receberam quimioterapia padrão. A análise interina pré-planejada mostrou que o estudo atingiu seu desfecho primário e a matrícula foi interrompida. A mediana da PFS no grupo erlotinibe foi de 9,7 meses com- comparada com 5,2 meses no grupo quimioterápico.
O estudo LUX-Lung 3 foi um estudo aleatório, fase 3 que comparou afatinibe com pemetrexado/cisplatina em pacientes previamente tratados com EGFR-positivo fase IIIB/IV NSCLC.3 O estudo inscreveu 345 pacientes que foram designados aleatoriamente em uma proporção de 2:1 e estratificados pela mutação EGFR (exon 19 deleção, L858R, ou outro). A mediana do PFS foi de 11,1 meses para o grupo afatinibe e 6,9 meses para o grupo quimioterápico. A mediana do PFS entre os pacientes com exon 19 deleções e L858R foi de 13,6 meses para afatinibe e 6,9 meses para quimioterapia. O estudo LUX-Lung 6 randomizou 364 pacientes com mutação EGFR estágio positivo IIIB/IV NSCLC pré-operatório sem tratamento para receber afatinibe (242 pacientes) ou gemcitabina cisplatina (122 pacientes) numa proporção de 2:1 e pacientes estratificados por mutação EGFR (exon 19 deleções, L858R ou outras).4 A mediana do PFS no grupo afatinibe foi de 11,0 meses e 5.6 meses no grupo gemcit- abine-cisplatina.
A análise conjunta do LUX-Lung 33 e LUX-Lung 64 no grupo de 709 pacientes, aleatorizou e avaliou a sobrevida global (SO) em pacientes com mutações exon 19 (n = 355) e exon 21 (n = 276).11 O SO foi significativamente mais longo nos tumores del19-positivos no grupo afatinibe do que no grupo de quimioterapia (31,7 versus 20,7 meses). Não houve diferenças significativas por grupo de tratamento para pacientes com tumores EGFR L858R-positivos. Este estudo mostrou que o OS foi melhorado para pacientes com mutações del19 EGFR no grupo afati- nib.11
O ensaio LUX-Lung 7 foi um ensaio aleatório fase 2B que comparou o tratamento de primeira linha com afatinibe ou gefitinibe em pacientes com EGFR-mutado estádio IIIB/IV NSCLC.12 No estudo, 160 pacientes receberam afatinibe e 159 pacientes receberam gefitinibe até a progressão da doença. A PFS foi de 11,0 meses com afatinibe e 10,9 meses com gefitinibe e o tempo médio
até a falha no tratamento foi de 13,7 meses com afatinibe e 11,5 meses com gefitinibe, e os resultados foram estatisticamente significantes – cant. Além disso, a sobrevida foi aumentada com afatinibe aos 27,9 contra 24,5 meses, mas o resultado não foi significativo.13

As opções atuais da linha de frente com afatinibe, erlotinibe e ge- fitinibe oferecem melhores resultados em relação à quimioterapia padrão em pacientes com EGFR-mutante NSCLC. Apesar dos benefícios para os pacientes, a progressão ocorre invariavelmente, portanto devemos considerar novas estratégias que possam aumentar a sobrevida.=

Opções Frontline Emergentes

Desfechos benéficos para os pacientes podem requerer terapia combinada ou inibidores de nova geração que podem prevenir ou sobre-emergir mecanismos de resistência. As estratégias com resultados iniciais incluem a combinação de erlotinibe e bevacizumabe, afatinibe e cetuximab, e osimertinibe como terapia de primeira linha para o NSCLC EGFR-mu-tant, e outros agentes e combinações estão sob investigação.
Um estudo randomizado, fase 2 em 154 pacientes com estágio IIIB/IV ou NSCLC recorrente não-quamoso com mutações EGFR e nenhuma terapia anterior para doença avançada em comparação com erlo- tinibe sozinho versus erlotinibe mais bevacizumab.14 A mediana da PFS foi de 16,0 meses no grupo erlotinibe mais bevacizumab e 9,7 meses no grupo erlotinibe sozinho. Estudos adicionais estão em andamento para confirmar esses resultados e avaliar toxicidade.
Osimertinib, um EGFR TKI de terceira geração, é aprovado como tratamento para pacientes com resistência ao EGFR TKI devido ao surgimento da mutação T790M, e demonstrou uma taxa de resposta objetiva (ORR) superior a
50%.15 Com a hipótese de que o tratamento precoce com osimertinib pode prevenir o surgimento do T790M como mecanismo de resistência e melhorar a PFS, foram estudadas coortes usando osimertinib como terapia de primeira linha. Sessenta pacientes de 2 coortes de expansão fase 1 do ensaio AURA original receberam 80 mg por dia (n = 30) ou 160 mg por dia (30 pacientes) de osimertinibe como terapia de primeira linha. O ORR foi de 77%. A mediana da PFS foi de 19,3 meses para a dose de 160 mg e ainda não foi alcançada para a dose de 80 mg.16 Estes dados iniciais são promissores, e um ensaio de fase 3 (FLAURA) está avaliando a eficácia do osimertinibe no tratamento de pacientes com mutação NSCLC pós-operatória de EGFR (NCT02296125).
Afatinib mais cetuximab demonstrou actividade clínica em cancros pulmonares com mutação EGFR com resistência adquirida em comparação com o gefitinib ou erlotinibe, tanto com como sem mutações T790M num estudo de fase 1b.17 Esta combinação está agora sendo estudada como uma terapia de linha de frente para o NSCLC do mutante EGFR (NCT02438722).

As metástases do sistema nervoso central (SNC), incluindo a carcinomatose ningeal leptométrica, são um desafio em pacientes com câncer de pulmão positivo por mutação de EGFR. A progressão dentro do cérebro freqüentemente ocorre na ausência de crescimento sistêmico do tumor, devido à concentração inadequada de drogas no SNC. A dose de pulso erlotinibe mostrou-se tolerada enquanto aumentava a penetração no cérebro.18,19 Um estudo fase 1 avaliou duas vezes por semana a dose de pulso erlotinibe aos 1200-mg dias 1 e 2 seguido por 50 mg nos dias 3 a 7 em pacientes NSCLC com mutações EGFR.20 O estudo demonstrou sobrevida e respostas similares observadas em estudos fase 3, mas dos 34 pacientes inscritos, nenhum teve progressão em uma metástase não tratada ou desenvolveu novas metástases no SNC enquanto em estudo. Estudos adicionais avaliam a atividade de inibidores da próxima geração de EGFR em pacientes com metástases do SNC são planejados.

Direções Futuras

O uso de EGFR TKIs é eficaz, mas os pacientes desenvolvem resis- tance, mais comumente devido ao T790M. A análise molecular de células tumorais de cultura circular ou DNA livre de células pode fornecer uma estratégia para monitorar mudanças nos genótipos tumorais e o desenvolvimento de mutações resistentes a drogas durante o tratamento. Um estudo descobriu que o T790M foi detectável em biópsias tumorais pré-tratamento e células tumorais circulantes durante o tratamento e que as mutações T790M foram associadas a PFS reduzida (7,7 versus 16,5 meses), e um aumento no número de células com mutações T790M correlacionadas com a progressão da doença.21
A number trials investigando EGFR TKIs no cenário da linha de frente estão em andamento e os resultados estão próximos. Estes ensaios irão ajudar a clarificar o uso óptimo das IACT em mutações EGFR positivas NSCLC, e estudos futuros irão abordar a questão do sequenciamento adequado da terapia para fornecer os melhores resultados para os doentes. O tempo dos inibidores de EGFR de terceira geração, como o uso precoce do osimertinib, provavelmente levará a novos mecanismos de resistência, o surgimento da mutação C797S EGFR é um exemplo.22 Estudos adicionais para entender esses meca-nismos e terapias para superar a resistência serão necessários.
Afiliações com o autor: Emily A. Barber está com a Universidade da Califórnia, Irvine, e Karen L. Reckamp está com o City of Hope Comprehensive Cancer Center.
Author divulga: Karen Reckamp revela que forneceu serviços de consultoria para Amgen, Ariad, Astellas, Nektar, e recebeu apoio de pesquisa (à instituição) de Ariad, Bris- tol Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Clovis, Eisai, Novartis, Pfizer, Xcovery, Adaptimmune, Medimmune, Stemcentrx.
Endereçar correspondência para: Karen L. Reckamp, MD, Cidade da Esperança Centro Global do Câncer da Cidade da Esperança, 1500 E. Du- arte Road, Bldg 51, Duarte, CA 91010. telefone: (626) 256-4673,
fax: (626) 301-8233; e-mail: [email protected].

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