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Em 1997, a American Diabetes Association (ADA) definiu 2 classes de distúrbios da glicose: glicose em jejum deficiente (IFG; glicose plasmática em jejum 6.1 a 6,9 mmol/L ) e diabetes (glicemia de jejum ≥7 mmol/L ), que diferem da categoria da Organização Mundial da Saúde de tolerância à glicose (glicemia de jejum 6,1 a 7,6 mmol/L ).1,2

IFG é provavelmente um distúrbio glicêmico freqüente na população em geral e é considerado como um estado pré-diabético.1 A mortalidade associada ao IFG tem sido examinada em vários estudos com resultados conflitantes, e esta questão nunca foi abordada, levando em conta outros fatores de risco. No Estudo Funagata Diabetes3, os autores concluíram que a tolerância à glicose prejudicada era um fator de risco para doença cardiovascular, mas não para IFG. No entanto, neste estudo, a população e o número de mortes foi baixo (3 mortes por doença cardiovascular no grupo IFG). Além disso, o papel da pressão arterial não foi examinado no presente estudo. No grupo de estudo DECODE4 , a hiperglicemia pós-desafio foi considerada como um marcador crucial na avaliação do risco de mortalidade em pacientes com glicemia em jejum anormal, mas o papel da pressão arterial não foi examinado. Finalmente, no Estudo Prospectivo de Paris5 , não houve limites claros para a concentração de glicose em jejum acima dos quais a mortalidade aumentou acentuadamente.

Ao considerarmos o fato de que a combinação de outros fatores de risco, provavelmente através da síndrome metabólica, pode desempenhar um papel crucial na determinação do risco global do IFG6 , analisamos a prevalência do IFG e as relações entre IFG, outros fatores de risco, incluindo pressão arterial, e mortalidade geral e cardiovascular (DCV) de 8 anos em uma grande população francesa geral com risco cardiovascular relativamente baixo.

Métodos

Subjetos

Subjetos foram examinados no Center d’Investigations Préventives et Cliniques (IPC Center), que é um centro médico subsidiado pelo sistema nacional de saúde francês (Sécurité Sociale, CNAM). Este centro oferece a todos os activos e reformados um exame de saúde gratuito a cada 5 anos e é um dos maiores centros médicos deste tipo em França, tendo realizado cerca de 20 000 exames por ano desde 1970 para pessoas que vivem na zona parisiense. Neste estudo, analisamos dados que descrevem uma população de 69 833 homens consecutivos, que tinham ≥21 ou ≤60 anos de idade. Foram excluídos os indivíduos previamente tratados para diabetes mellitus ou hipertensão arterial, aqueles com histórico de doença coronária e os indivíduos com glicemia plasmática em jejum <3,9 mmol/L ou >6,9 mmol/L. Finalmente, 63 443 homens, de 21 a 60 anos de idade, que fizeram um check-up de saúde, incluindo a medição da glicemia em jejum no centro IPC de 1982 a 1988, foram estudados.

O período de seguimento do estudo terminou em dezembro de 1996, e todos os sujeitos foram acompanhados por pelo menos 8 anos. Os sujeitos falecidos foram identificados através dos registros de mortalidade do Institut National de Statistiques et d’Etudes Economiques (INSEE), seguindo um procedimento previamente detalhado.7 As causas de mortalidade foram retiradas dos atestados de óbito. Estes dados foram fornecidos pelo departamento de mortalidade do INSERM (unidade SC 8). As causas de óbito foram codificadas de acordo com a Classificação Internacional de Doenças (9ª revisão). Os seguintes códigos foram utilizados para classificar as várias causas de mortalidade: 390 a 459 para mortalidade por doença cardiovascular (DCV) e 430 a 439 para mortalidade cerebrovascular. Com base neste procedimento, 1083 sujeitos da nossa coorte foram identificados como tendo morrido durante o período de seguimento (822 no grupo glicemia de jejum normal e 261 no grupo IFG), e 171 destes morreram de DCV (117 no grupo NFG e 54 no grupo IFG).

Análise de dados

Níveis de glicemia em jejum foram classificados em 2 grupos com base na classificação da American Diabetes Association:1 (1) NFG (glicemia em jejum: 3,9 a 6 mmol/L ) e (2) IFG (glicemia em jejum: 6,1 a 6,9 mmol/L ).

Uma enfermeira mediu a pressão arterial supina no braço direito usando um esfigmomanômetro manual. Após um período de repouso de 10 minutos, a pressão arterial foi medida 3 vezes, e a média das últimas 2 medições foi calculada. A primeira e quinta fases de Korotkoff foram utilizadas para definir a pressão arterial sistólica (PAS) e diastólica (PAD). Tanto a PAS quanto a PAD foram classificadas em 3 grupos. Os grupos da PAS foram os seguintes: <140 mm Hg, 140 a 159 mm Hg, e ≥160 mm Hg. Os grupos da PAD foram os seguintes: <90 mm Hg, 90 a 99 mm Hg, e ≥100 mm Hg. A pressão de pulso (PP) foi definida como PAS menos PAD e também foi classificada em 3 grupos: <50 mm Hg, 50 a 64 mm Hg, e ≥65 mm Hg.

Níveis totais de colesterol plasmático e triglicérides foram medidos com um Technicon SMA-12 e foram analisados como variáveis contínuas. O estado tabágico foi avaliado através de um questionário auto-administrado contendo perguntas dicotômicas (sim ou não) sobre o uso atual do tabaco.

SBP, DBP, PP, colesterol total, triglicérides, índice de massa corporal (IMC) e estado tabágico foram comparados através de análise multivariada após ajuste para idade. As razões de risco (RR, intervalo de confiança de 95%) para mortalidade global e CVD foram avaliadas por meio da análise de regressão de Cox, controlando para idade, colesterol total, triglicérides, IMC, tabagismo e SBP, DBP, PP ou NFG, IFG. Todos os cálculos estatísticos e comparações foram feitos usando o programa estatístico SAS (SAS Institute, Inc).

Resultados

Na população, 10 773 homens (17,0%) tinham IFG e 52 670 tinham NFG. A Tabela 1 resume as características da população de acordo com o estado de distúrbio glicêmico. A média SBP, DBP, PP, colesterol total, a taxa de colesterol >260 mg/dL, nível de triglicérides, IMC, e a taxa de IMC >30kg/m2 (exceto na classe etária de 21 a 30 anos) foram significativamente maiores no grupo IFG do que no grupo NFG. A taxa de tabagismo atual foi significativamente menor no grupo IFG do que no grupo NFG. Curiosamente, as diferenças entre os sujeitos do IFG e do NFG foram independentes da classe etária. As categorias socioprofissionais foram as seguintes: gerentes 54% versus 51%; empregados 24% versus 28%; classes trabalhadoras 15% versus 11%; e outras 7% versus 10%, respectivamente nos grupos IFG e NFG.

Tabela 2 resume a distribuição da PAS anormal, DBP, e PP relacionado com o estado de perturbação da glicose. Mais de 25% dos sujeitos de IFG tinham valores anormais de PAS. Tendências semelhantes foram encontradas para a PAD e PP.

Figure 1 mostra a prevalência do IFG de acordo com a idade e nível de PAS. A prevalência de IFG foi claramente aumentada com a elevação da pressão arterial sistólica e da idade. Mais de 40 anos de idade, quase 30% dos homens com pressão arterial sistólica entre 140 e 159 mm Hg tinham IFG.

Tabela 3 mostra o número bruto e as porcentagens de óbitos totais de 8 anos e óbitos por DCV em cada grupo de pressão arterial e estado glicêmico. O IFG foi associado a um aumento do risco de mortalidade global e CVD, que parecia ser dependente do nível de pressão arterial.

A tabela 4 resume o risco relativo (RR) para mortalidade CVD de 8 anos e mortalidade total de pacientes com IFG comparado com pacientes com NFG para diferentes níveis de PAS, PAD ou PP, ajustado para idade, colesterol e triglicérides, IMC e tabagismo. Quando a PAS foi <140 mm Hg, a mortalidade por DCV foi semelhante em pacientes com IFG em comparação com os pacientes com NFG. Quando a PAS estava entre 140 e 159 mm Hg, a mortalidade por DCV foi significativamente maior em indivíduos com IFG do que em indivíduos com NFG. Para níveis mais elevados de pressão arterial sistólica, não foi encontrada diferença significativa entre os indivíduos com IFG e com NFG. Resultados semelhantes foram encontrados para PP, mas não para PAD. Tendências semelhantes foram encontradas para a mortalidade total. Não houve interação significativa entre os níveis de glicose e PAS (variáveis contínuas), confirmando um cluster limitado ao IFG e hipertensão sistólica moderada. Entretanto, o risco relativo de mortalidade por DCV associada ao IFG, após ajuste para idade, colesterol e triglicérides, IMC e tabagismo (RR=1,44; IC 95%: 1,09 a 1,90), desapareceu após a inclusão da PAS como variável contínua no modelo (RR=1,27; IC 95%: 0,92 a 1,77), confirmando um papel da pressão arterial na determinação da mortalidade por DCV associada ao IFG.

Tabela 5 resume a RR para mortalidade em DCV de 8 anos e mortalidade total de pacientes com hipertensão sistólica moderada (140≤ PAS ≤159 mm Hg) em comparação com pacientes com pressão arterial sistólica normal (PAS <140 mm Hg) ajustada para idade, colesterol e triglicérides, IMC e tabagismo. A mortalidade por DCV associada à hipertensão sistólica moderada foi claramente aumentada no grupo IFG, mas não no grupo NFG. Tendências semelhantes foram encontradas para a mortalidade total.

Níveis de colesterol, triglicéridos ou IMC foram muito menos precisos para determinar a mortalidade por DCV de indivíduos com IFG em comparação com indivíduos com IFGN: RR=1,01 (IC 95%: 1,01 a 1,01) para o nível de colesterol; RR=1,00 (IC 95%: 1,00 a 1,00) para o nível de triglicérides; e RR=1,04 (IC 95%: 0,99 a 1,10) para o IMC. Apenas o tabagismo atual pareceu desempenhar um papel mais importante na determinação da mortalidade por DCV de indivíduos com IFG em comparação com indivíduos com NFG (RR=2,21; IC 95%: 1,46 a 3,33).

CVD a mortalidade foi principalmente devida a doença cardíaca. A incidência de AVC foi baixa e semelhante nos homens IFG em comparação com os homens NFG (12% das mortes por DCV nos homens NFG e 11% nos homens IFG). Outras causas principais de mortalidade foram semelhantes nos grupos NFG e IFG (câncer 47% vs 47%; acidente 12% vs 9%, respectivamente).

A análise da curva atuarial de sobrevida (mortalidade por DCV) demonstrou que a sobrevida foi significativamente prejudicada em pacientes com IFG mais hipertensão sistólica moderada, mas o IFG isoladamente e a hipertensão sistólica moderada (HMS) isoladamente só estavam associados a um aumento não significativo da mortalidade por DCV em relação aos indivíduos normais.

Figure 2 mostra a relação entre a mortalidade total por DCV e o nível de PAS sem ajuste. O aumento da mortalidade encontrada em indivíduos com IFG em comparação com indivíduos com NFG parece ser significativo quando a PAS é ≥140 mm Hg.

Discussão

Nossos resultados demonstram claramente que em uma grande população de homens de risco relativamente baixo (voluntários para um exame médico gratuito), o IFG é um distúrbio glicêmico freqüente que aumenta significativamente a mortalidade geral por 8 anos e CVD quando associado à SBP ≥140 mm Hg. Além disso, a presença do IFG parece desempenhar um papel significativo na determinação da mortalidade associada à hipertensão sistólica moderada. Podemos supor que o aumento do risco de mortalidade previamente descrito na população de hipertensão sistólica moderada poderia estar relacionado, pelo menos em parte, à associação com IFG, e essa questão nunca foi levada em consideração em estudos anteriores. Resultados semelhantes são encontrados para PP, mas não para PAD, confirmando um papel fundamental da PAS na determinação do risco cardiovascular do IFG. Não temos explicações claras sobre o papel preditivo da PAS em comparação com a PAD na determinação da mortalidade por DCV no IFG. Entretanto, foi previamente demonstrado que a PAS foi um determinante-chave da mortalidade por DCV, em comparação com a PAD, no tipo 2 diabetes mellitus.8-11

O grupo de indivíduos com PAS ≥160 mm Hg e IFG não demonstra um aumento claro da mortalidade em comparação com indivíduos com PAS ≥160 mm Hg e NFG. Entretanto, há várias limitações com a população de pacientes com PAS ≥160 mm Hg. (1) O número de pacientes com hipertensão arterial grave é baixo nesta população relativamente saudável. O poder estatístico para detectar um risco relativo de 1,5 associado ao IFG neste grupo é de 23% e 57% para um risco relativo de 2,0. Assim, o poder estatístico parece muito baixo neste grupo para detectar uma diferença relevante. (2) Esta população é heterogênea, contendo pacientes com hipertensão arterial muito grave (por exemplo, PAS >180 mm Hg) e outros com hipertensão arterial menos grave. Fazer subgrupos no grupo de pacientes com PAS ≥160 mm Hg induziria um poder estatístico muito baixo. (3) Recomendamos que esses pacientes consultem um médico e, certamente, a maioria deles teve um tratamento para hipertensão iniciada logo após sua visita ao centro de IPC. Por todas essas razões, mesmo que mostremos os resultados referentes à PAS ≥160 mm Hg, parece difícil tirar conclusões claras sobre esse grupo.

A associação encontrada em nossa população entre hipertensão arterial e IFG provavelmente pode estar relacionada à síndrome metabólica.12 Grupos de hiperglicemia com hipertensão, dislipidemia e obesidade e ocorre isoladamente em menos de 20% da população.13 Foi previamente demonstrado que a presença de hipertensão marca a presença de hiperinsulinemia adicional e resistência à insulina, independentemente de qualquer comprometimento da tolerância à glicose.14 Uma incidência elevada de hipertensão sistólica foi encontrada em índios Pima com intolerância à glicose: 13,0% tinham PAS ≥160 mm Hg em comparação com apenas 7,1% em pacientes normoglicêmicos e 19,8% em pacientes diabéticos.15 16 mostraram anteriormente, em uma coorte de 18 403 homens, que em pacientes com intolerância à glicose, os fatores de risco mais fortemente relacionados à morte subseqüente por doença arterial coronariana foram idade e pressão arterial, com relações menos consistentes com tabagismo, nível de colesterol e obesidade. A ligação entre resistência à insulina e hipertensão arterial poderia ter uma base genética,17 e nosso resultado relativo ao cluster existente entre essas 2 doenças é consistente com essa hipótese.

O risco substancialmente aumentado de mortalidade encontrado em nossos pacientes com IFG concorda com os resultados encontrados em estudos anteriores sobre a intolerância à glicose. 18 demonstraram que a tolerância à glicose comprometida está associada a anormalidades da função cardíaca, semelhantes àquelas encontradas em pacientes diabéticos. 20 mostraram que anormalidades na reatividade vascular e marcadores bioquímicos de ativação celular endotelial estão presentes precocemente em indivíduos com risco de desenvolver diabetes tipo 2, mesmo em uma fase em que existe tolerância normal à glicose. Finalmente, o estudo Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) demonstrou que pessoas com intolerância à glicose têm artérias mais rígidas do que suas contrapartes com tolerância normal à glicose.21

Existem várias limitações a este estudo. Em primeiro lugar, considerando a alta taxa de IFG encontrada nos homens de nossa população (17,0%), um viés de recrutamento não pode ser completamente excluído, pois o incentivo para ter um exame médico gratuito pode ser determinado pela percepção de um indivíduo de um possível distúrbio médico. No entanto, com base nas estatísticas nacionais sobre mortalidade, nossa coorte apresentou uma taxa de mortalidade 20% menor do que a da população francesa em geral. Isto pode ser explicado pelo fato de que as pessoas que vêm para o exame de saúde são aparentemente saudáveis e motivadas para serem acompanhadas. Em comparação com os dados nacionais, a distribuição das diferentes causas de mortalidade na nossa coorte é idêntica à encontrada na população em geral. Em segundo lugar, utilizamos apenas uma medida de glicose de base para classificar os indivíduos em categorias de glicose. Com o tempo, muitos dos indivíduos que tinham níveis normais de glicose no momento de sua visita provavelmente desenvolveram IFG, e muitos dos que tinham IFG provavelmente desenvolveram diabetes. Como esses fatores podem influenciar os resultados, o ponto de corte para os dados de mortalidade foi de 8 anos para evitar qualquer progressão significativa do estado de distúrbio glicêmico em cada grupo. Em terceiro lugar, o número bruto de mortes por DCV não é muito elevado na nossa população de pessoas relativamente saudáveis. Entretanto, se tivermos certeza de que as mortes rotuladas como “morte cardiovascular” são realmente causadas por doença cardiovascular, não podemos excluir que uma porcentagem dos sujeitos com outras causas de morte não esteja ligada à DCV. Em seguida, também realizamos análises sobre a mortalidade total ao longo deste estudo e encontramos resultados bastante semelhantes em comparação com a mortalidade por DCV. Em quarto lugar, nosso estudo foi focado nos homens. Nas mulheres, o IFG tendeu a estar positivamente associado a um aumento da mortalidade por DCV em 8 anos (0,17% comparado com 0,08% no grupo do IFG; RR=2,07; 25% IC: 0,88 a 4,90), que desapareceu após ajuste para a idade (RR=0,97; 25% IC: 0,41 a 2,32; 6 óbitos no grupo de mulheres IFG). O risco cardiovascular de morte em uma população relativamente jovem de mulheres é menor do que nos homens, e a incidência de IFG foi baixa nas mulheres de nossa população (6,8%). A combinação destes 2 pontos leva a um poder estatístico muito baixo nesta população. Não podemos, contudo, excluir a possibilidade de que os resultados encontrados nos homens da nossa população possam ser estendidos, pelo menos em parte, às mulheres. Finalmente, na faixa etária de 21 a 30 anos ou de 31 a 40 anos, encontramos uma alta taxa de homens com PP ≥50 mm Hg e SBP ≥140 mm Hg. Não temos explicações claras a respeito desta peculiaridade. Entretanto, se PP, uma medida substituta de rigidez arterial, é o melhor preditor de risco de DCV em indivíduos mais velhos, a controvérsia é verdadeira em indivíduos mais jovens,22 e Willkinson et al23 descobriram que havia diferenças importantes entre a PAS central e periférica, PAD e PP e demonstraram que a PP periférica subestima os efeitos que a PAD tem sobre a PP central em indivíduos jovens.

Perspectivas

A associação entre IFG e hipertensão sistólica moderada pode ser a forma de identificar homens em risco de mortalidade por DCV, provavelmente através da síndrome metabólica. Futuros ensaios relativos ao controle da pressão arterial devem levar em consideração o IFG. Além disso, estudos adicionais são necessários para avaliar se tratamentos anti-hipertensivos ou antidiabéticos podem reduzir o risco para estes pacientes e para determinar qual deve ser a pressão arterial alvo.

Footnotes