Macacos cinomolgos (Macaca fascicularis)
Cynomolgus macaques são agora os macacos mais comumente importados (Mullen, 2006) e são amplamente utilizados em pesquisas biomédicas e em testes farmacêuticos de novos medicamentos candidatos a tratamentos para diabetes. Relatos iniciais de casos de diabetes em macacos cinomolgos ocorreram na década de 1980 (Clarkson et al., 1985; Tanaka et al., 1986; Yasuda et al., 1988) com caracterização mais detalhada na década de 1990 (O’Brien et al., 1996; Wagner et al., 1996b). Macacos cynomolgus diabéticos aumentaram as concentrações de glicose em jejum, aumentaram a glicação (fructosamina e HbA1c) e, com o desafio da glicose, atrasaram a depuração da glicose (Wagner et al., 1996b), como mostrado na Figura 14.1 e na Tabela 14.2. Significa que as concentrações normais de glicose em jejum de macacos cinomolgos que consomem uma dieta de vaca variam de 55 a 62 mg/dl (Tabelas 14.1 e 14.2). As concentrações de glicose e fructosamina em jejum aumentam ligeiramente quando os animais consomem uma dieta aterogênica, assim como as concentrações de colesterol plasmático (Tabela 14.1; Cefalu et al., 1993).
Aproximadamente 30% dos macacos com mais de 15 anos de idade têm hiperinsulinemia basal e/ou hiperinsulinemia pós-prandial (Wagner et al., 2001). Macacos que progridem de IGT para T2DM são inicialmente hiperinsulinêmicos e depois, com o tempo, os níveis de insulina caem. Os macacos são tipicamente obesos, com pesos e índices de massa corporal fora dos intervalos de confiança de 95%; no entanto, à medida que o perfil glicêmico se deteriora, eles frequentemente perdem peso corporal (Wagner et al., 1996b). Como descrito anteriormente (Wagner et al., 1996b), os macacos T2DM são hiperglicêmicos e hipertrigliceridêmicos, porém não-cetóticos, por vários anos antes de necessitarem de intervenção clínica. Embora a restrição alimentar e os agentes orais sejam terapias úteis durante algum tempo, as injeções exógenas de insulina são frequentemente necessárias. Os macacos T2DM podem tornar-se muito resistentes à insulina, com doses de insulina variando de 7 a mais de 300 U diariamente (aproximadamente 9 U/kg de peso corporal/dia). Geralmente como os macacos continuam a ser tratados com insulina, eles ganham mais peso (devido aos efeitos anabólicos da insulina) e tornam-se cada vez mais resistentes à insulina com obesidade.
Obese, insulino-resistente e os macacos cinomolgos T2DM têm alterações semelhantes em lipídios e lipoproteínas como no T2DM humano. Isto inclui aumento do colesterol total, triglicérides e ácidos graxos livres e diminuição das concentrações de colesterol HDL (Bagdade et al., 1995; Wagner et al., 2006). Há também aumento da inflamação, incluindo aumento do PCR (Figura 14.3) e diminuição dos níveis de adiponectina (Wagner et al., 2006). A pressão arterial também aumenta durante a progressão da resistência à insulina para T2DM (Figura 14.4).
FIGURA 14.4. Medidas de pressão arterial e freqüência cardíaca em macacos cinomolgos.
Medidas foram tomadas 15 minutos após os macacos terem sido sedados com cloridrato de cetamina usando um monitor Surgivet (Smiths Medical, Waukesha, WI) em controle, macacos jovens (n = 12), controle, macacos de meia idade (n = 15), e idosos, macacos diabéticos tipo 2 (n = 22). A pressão arterial está significativamente aumentada em macacos diabéticos mais velhos (p < 0,01) enquanto que a freqüência cardíaca não é afetada.
T1DM tem sido relatada em macacos cinomolgos (Wagner et al., 2001). Estes macacos não são obesos na apresentação e requerem insulina exógena diariamente para controlar a hiperglicemia e prevenir a cetose. Os macacos T1DM não são tão resistentes à insulina como os macacos T2DM, e as doses de insulina exógena variam de 6 a 26 U diariamente (aproximadamente 2 U/kg de peso corporal/dia). Medidas glicêmicas e lipídicas e lipoproteínas foram comparadas em um grupo de macacos T2DM e T1DM versus macacos não diabéticos, todos consumindo a mesma dieta (Wagner et al., 2001). Os macacos T1DM e T2DM tinham valores de glicemia em jejum igualmente elevados (187 ± 8 e 174 ± 39 mg/dl, respectivamente) em comparação com os controles (68 ± 4 mg/dl). Entretanto, os níveis de HbA1c foram muito maiores em macacos T1DM (17 ± 0,2%) do que em T2DM (9 ± 1%), e ambos foram superiores aos não-diabéticos (4 ± 0,3%). Isto pode ser devido a alguma produção endógena restante de insulina das ilhotas dos macacos T2DM, fornecendo algum controle glicêmico, uma vez que as doses exógenas de insulina estão esgotadas. Também pode ser devido à maior glicemia pós-prandial em T1DM devido à falta de secreção de insulina após as refeições. Em contraste, as concentrações de colesterol total no plasma foram mais elevadas em macacos T2DM em comparação com os macacos T1DM e os macacos não diabéticos. O aumento das concentrações de colesterol total em macacos T2DM foi devido a maiores concentrações de colesterol VLDL, sem diferenças nas concentrações de colesterol LDL entre os grupos. O aumento das partículas VLDL ricas em triglicerídeos é consistente com um aumento dos triglicerídeos plasmáticos em macacos T2DM (354 ± 121 mg/dl) comparado com os macacos T1DM (125 ± 24 mg/dl) e controle de idade (85 ± 13 mg/dl).
Sem avaliação longitudinal de dados descritivos (peso corporal, idade, etc.) ou dados clínicos (presença de hiperinsulinemia, períodos prolongados de hiperglicemia e hipertrigliceridemia sem cetose), é difícil diferenciar o T1DM dos casos mais avançados de T2DM em macacos. Não foram encontrados anticorpos contra células ilhotas em macacos T2DM (Wagner et al., 1996b) e podem estar presentes em macacos T1DM; contudo, estes anticorpos são frequentemente encontrados apenas durante os estágios iniciais da destruição das células ilhotas (Riley e Maclaren, 1991).
STZ-DM pode resultar num estado insulino-dependente semelhante ao T1DM. Em macacos não hiperglicêmicos, o desaparecimento da glicose e a diminuição da resposta insulínica ocorrem durante a ITIV, apesar das concentrações relativamente normais de glicose em jejum (Litwak et al., 1998a). Assim, dependendo da dose, número de injeções e alguns fatores desconhecidos que determinam a suscetibilidade, os macacos podem requerer quantidades variáveis de insulina exógena. Em geral, os macacos STZ-DM não são resistentes à insulina e as doses de insulina para um estudo variaram de 4 a 48 U diariamente (aproximadamente 1,0-5,0 U/kg de peso corporal/dia) (Litwak et al, 1998a).
Quando IVGTTs foram conduzidos em macacos STZ-DM antes da indução e em 31 macacos mais velhos (>15 anos) que foram combinados com os macacos T2DM (Wagner et al., 2001), todos os macacos diabéticos tiveram uma diminuição na taxa de desaparecimento de glicose (Kglc < 1,4) comparado com os macacos não diabéticos (Kglc > 2,7). Devido à diminuição da taxa de desaparecimento, a AUC de glicose foi aumentada em todos os tipos de macacos diabéticos. A AUC de insulina, entretanto, variou com os diferentes tipos e estágios do T2DM (veja também Figura 14.1 e Tabela 14.2). Os macacos T1DM tiveram a menor resposta de insulina ao desafio da glicose seguida pelos macacos STZ-DM (que variam com a dose de STZ e podem resultar na destruição completa das células beta). Os macacos T2DM tinham em média AUCs de insulina relativamente normais, mas os valores foram calculados como média durante duas respostas diferentes. Aqueles com hiperinsulinemia basal tinham atenuado a secreção de insulina em resposta ao desafio da glicose, com um AUC de insulina aproximadamente o mesmo que os não diabéticos. Aqueles com níveis baixos ou normais de insulina basal também tiveram pouca resposta ao desafio da insulina, resultando em um AUC reduzido, comparável aos macacos T1DM (Wagner et al., 2001). Entre os animais não diabéticos, os animais mais jovens tinham menor AUC de insulina do que os macacos mais velhos, sugerindo menor resistência à insulina (Wagner et al., 2001).