Este capítulo está relacionado com um dos objectivos da Secção C(i) do Plano de Estudos Primário CICM de 2017, que espera que o candidato ao exame “defina e explique as relações dose-efeito dos medicamentos, incluindo curvas dose-resposta com referência a … potência e eficácia”. Estes são conceitos bastante fundamentais na farmacodinâmica, e por isso é ainda mais intrigante que estas questões nunca tenham surgido nos exames da Parte I do CICM, considerando especialmente o quanto os examinadores gostam de gráficos, e como este tópico se presta a um exame vivo de tabelas cruzadas.
Porque não há explicação para isto em Birkett (2009), a primeira prioridade para revisão deste tópico recai sobre “Farmacologia Básica e Clínica” de Katzung et al. A 14ª edição (electrónica), no capítulo 2 (Receptores de Drogas & farmacodinâmica, de Mark von Zastrow) contém uma secção chamada “Relação entre dose de drogas & resposta clínica”. Além de quebrar as regras de uso responsável de amperes e uso, esta seção é satisfatória para fins de preparação de exames. O seu conteúdo é utilizado para as definições abaixo. O padrão ouro para todas as definições farmacológicas fora do contexto do exame é a União Internacional do Comitê de Nomenclatura de Recepção e Classificação de Medicamentos (Neubig et al, 2003) e é referenciado sempre que os livros didáticos oficiais da faculdade forem inadequados.
Em resumo:
- Potência é a concentração (EC50) ou dose (ED50) de um medicamento necessária para produzir 50% do efeito máximo desse medicamento.
- Eficácia (Emax) é o efeito máximo que se pode esperar desse medicamento (i.e. Quando esta magnitude de efeito é atingida, o aumento da dose não produzirá uma maior magnitude de efeito)
- Atividade intrínseca é a eficácia máxima do medicamento como uma fração da eficácia máxima produzida por um agonista completo do mesmo tipo agindo através dos mesmos receptores nas mesmas condições
Potência
De acordo com Katzung, a potência é definida como
“…. a concentração (EC50) ou dose (ED50) de um medicamento necessária para produzir 50% do efeito máximo desse medicamento. “
O valor da potência de um medicamento deve ser declarado em termos de uma dose, ou seja, em unidades de peso. Dada a primazia desta fonte na lista oficial da literatura, ter-se-ia que assumir que esta é a definição da faculdade evangélica para fins de exame. Outras definições possíveis também existem, que são menos incômodas e menos precisas. Por exemplo, a Wikipédia a define como “a quantidade necessária para produzir um efeito de determinada intensidade”, que é memoravelmente curta, mas muito vaga. Se houvesse alguma definição oficial fora do âmbito da preparação do exame primário do CICM, ela teria que ser a do documento de nomenclatura da União Internacional de Farmacologia (Neubig et al, 2003) que diz:
” uma expressão da atividade de um medicamento, em termos da concentração ou quantidade necessária para produzir um efeito definido.”
“, um termo impreciso que deve ser sempre mais definido” (em termos de EC50, por exemplo) e reclama que o termo é “às vezes, incorretamente, usado para se referir ao efeito máximo alcançável”. Estas queixas não constituem nenhuma parte desta definição, e não é descrita como uma definição em si, mas sim como “uso sugerido”.
Anyway. Isto provavelmente funciona melhor com um exemplo.
- Both Drug A e Drug B alcançam o mesmo efeito máximo, ou seja, têm a mesma eficácia.
- No entanto, a droga A alcança este efeito com uma dose menor.
- Assim, a droga A tem maior potência do que a droga B.
A potência relativa é uma variante onde, em vez de usar unidades para descrever a dose necessária para atingir um determinado desfecho, acaba usando uma proporção de doses equivalentes; ou seja, pode-se dizer que o fármaco A é 100 vezes mais potente que o fármaco B porque atinge o mesmo efeito com 1/100 da dose.
Eficácia
Eficácia em Katzung é discutida usando o termo “eficácia máxima” ou Emax, e nenhuma definição específica é oferecida (provavelmente porque isto é melhor explicado usando um exemplo). Para recorrer novamente à coluna “uso sugerido” de Neubig et al (2003), a eficácia é
“o conceito… para expressar o grau em que diferentes agonistas produzem respostas variáveis, mesmo quando ocupam a mesma proporção de receptores”
A definição é na verdade adaptada de Stephenson (1956), logo no início da teoria dos receptores. Stephenson precisava discutir o efeito das drogas agonistas sobre os tecidos:
“Diferentes fármacos podem ter diferentes capacidades de iniciar uma resposta e consequentemente ocupar diferentes proporções dos receptores quando produzem respostas iguais. Esta propriedade será referida como a eficácia do medicamento”.
A chave para entender aqui é que um medicamento, ao ocupar o receptor, não produz, por padrão, uma unidade padrão de resposta. Ele pode produzir uma resposta completa, ou nenhuma resposta, ou alguma resposta parcial. Assim, Emax é o efeito máximo que se pode esperar desta droga; isto é, uma vez alcançada esta magnitude de efeito, dar uma dose cada vez maior da droga não produzirá um aumento na magnitude do efeito.
Esse não é obviamente algo que possa ser medido uniformemente para todas as drogas (que unidades você usaria?). Mas, ainda é possível expressar esta variável numericamente, como uma relação entre a eficácia máxima do medicamento e a eficácia máxima de algum agonista potente conhecido. Isto é referido como atividade intrínseca, que a sempre científica União Internacional de Farmacologia tem rebatizado como o efeito agonista máximo:
“O efeito máximo que um agonista, seja convencional ou inverso, pode obter num dado tecido sob condições experimentais particulares. É melhor expresso como uma fração do efeito produzido por um agonista completo do mesmo tipo atuando através dos mesmos receptores sob as mesmas condições”
A IUP enfatizou que é apenas sensato discutir o efeito agonista máximo dentro do quadro de condições experimentais específicas, “porque os efeitos máximos são altamente dependentes das condições experimentais, tais como tecido usado, nível de expressão do receptor, o tipo de medida usada (por exemplo, IP3 vs. Ca2+, vs. contração ou secreção), e mudanças na eficiência de transdução de sinal”. Outra questão importante a ser notada é que o termo tem um significado diferente no contexto clínico, em comparação com o laboratório farmacológico. A eficácia máxima in vitro pode ser alcançada por uma concentração suficientemente alta do medicamento, mas in vivo o paciente certamente estará morto devido aos efeitos colaterais. A eficácia máxima no contexto clínico é, portanto, a extensão máxima de efeito que pode ser alcançada por pessoas razoáveis no paciente vivo intacto. A eficácia do fármaco é outra vez uma outra questão inteiramente
Again, esta é uma daquelas coisas que é mais fácil de explicar com um gráfico.
Aqui, a droga A alcança um efeito máximo superior à droga B. Diz-se, portanto, que a droga A é mais eficaz.
Aqui, tanto a droga A como a B alcançam o mesmo efeito máximo, ou seja, têm a mesma eficácia. No entanto, o fármaco A alcança este efeito com uma dose menor (ou seja, o fármaco A tem maior potência que o fármaco B).
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Aqui, tanto o fármaco A como o fármaco B alcançam o mesmo efeito máximo, ou seja, têm a mesma eficácia. No EC50, o medicamento B é mais potente que o medicamento A. Tanto o medicamento A como o medicamento B alcançam o efeito máximo (Emax) na mesma dose (ou seja, têm a mesma potência máxima). No entanto, o fármaco B alcança este efeito com uma dose menor. O medicamento A, no entanto, tem uma curva dose-resposta mais acentuada que o medicamento B – um aumento de EC50 para Emax é conseguido com um aumento relativamente pequeno na dose.