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Os efeitos sinérgicos do fornecimento de aminoácidos e exercício de resistência sobre as taxas de síntese proteica muscular esquelética (MPS) estão agora bem descritos (para revisões ver: ). O consumo de aminoácidos dietéticos após o exercício de resistência estimula um aumento na MPS e é necessário para mudar o balanço proteico líquido (definido como MPS menos a degradação da proteína muscular (MPB)) de negativo (perda líquida de proteína) para positivo (ganho líquido de proteína) . Em indivíduos saudáveis, as mudanças induzidas pela alimentação com MPS são ~3-5 vezes maiores ao longo de um determinado dia do que as mudanças mensuráveis na MPB, demonstrando que a MPS é altamente responsiva, regulada e representa o principal fator de mudança no equilíbrio protéico da rede muscular. Como tal, concluiria que para que as elevações crônicas no balanço protéico líquido muscular resultem em ganhos na massa muscular, as alterações na MPS são altamente relevantes. Não afirmamos que a MPB é um processo biológico trivial; a MPB auxilia na manutenção dos níveis de aminoácidos intracelulares, e provavelmente desempenha um papel na manutenção da qualidade da proteína muscular, removendo as proteínas danificadas e permitindo que seus aminoácidos constituintes sejam utilizados para a síntese de novas proteínas musculares funcionais. Consequentemente, propomos que intervenções nutricionais que melhorem a MPS podem ser de grande interesse científico e clínico como estratégia para promover o equilíbrio protéico muscular positivo e o eventual acúmulo de proteínas musculares. Além disso, essas intervenções podem ser de interesse para atletas preocupados em melhorar a resposta adaptativa do músculo esquelético ao treinamento físico crônico. Pesquisas atuais têm demonstrado que fatores como a dose de proteína alimentar/aminoácidos essenciais (CEA) ingerida, fonte alimentar protéica (ou seja, soro de leite, soja, caseína micelar) e o tempo de ingestão de proteína/ CEA impactam a magnitude (e possivelmente a duração) da MPS em resposta à alimentação e ao exercício de resistência. Outras pesquisas se concentraram na capacidade de melhorar a MPS, fornecendo quantidades maiores de leucina ou arginina dentro de uma solução contendo aminoácidos. Por último, a influência do consumo de macronutrientes mistos no metabolismo da proteína muscular também recebeu alguma atenção. O objetivo desta revisão é discutir a regulação nutricional da MPS humana e fornecer uma atualização nas estratégias nutricionais que podem servir para maximizar a MPS com exercício de alimentação e resistência.

Redefinindo a ‘janela de potencial anabólico’ após o exercício de resistência

Embora o aumento mediado pelo aminoácido na MPS seja transitório, durando apenas algumas horas no máximo, a atividade contrátil associada ao exercício de resistência intenso resulta em taxas aumentadas de MPS que são sustentadas por ~48 h no estado de jejum em participantes jovens . É agora inequívoco que o fornecimento imediato de aminoácidos pós-exercício é uma estratégia eficaz baseada na nutrição para aumentar as taxas de MPS acima das observadas apenas com o exercício físico. A importância da ingestão precoce de proteína pós-exercício está relacionada ao fato de que os aumentos nas taxas de MPS mediados por exercício físico são maiores imediatamente após o exercício (~100 – 150% acima das taxas basais) e, portanto, os efeitos sinérgicos do exercício físico e da alimentação com MPS são provavelmente maiores durante este período de tempo. Entretanto, como o exercício de resistência aumenta a MPS para até ~48 h de consumo de aminoácidos alimentares 24 – 48 h de recuperação pós-exercício também provavelmente transmitiria os mesmos efeitos sinérgicos sobre a MPS que aqueles observados quando os aminoácidos são fornecidos imediatamente após o exercício de resistência . Como mostrado na Figura 1, o aumento sinérgico das elevações induzidas pelo exercício de resistência pré-existente na MPS pelo fornecimento de proteínas é maior imediatamente pós-exercício e diminui com o tempo, mas pode ainda estar presente até 48 h mais tarde. Recentemente demonstramos que a alimentação com 15 g de proteína de soro de leite, uma dose de proteína menos efetiva para maximizar a MPS, ~24 h após o exercício de resistência aguda, resulta em uma maior estimulação da síntese protéica de miofibrilares (proteínas contráteis do músculo esquelético) do que a mesma dose fornecida em repouso (Figura 2). No entanto, o efeito do aumento da sensibilidade à ingestão de proteínas induzida pelo exercício de resistência prévio realizado 24 h antes foi independente da quantidade de peso levantada. Especificamente, o exercício de resistência foi realizado com uma carga relativamente alta (90FAIL) ou baixa carga (30FAIL), mas ambos os regimes foram realizados para fadiga volitiva. Assim, independentemente da carga de exercício, o resultado final foi um eventual aumento semelhante no recrutamento de fibras musculares. Pesquisas futuras devem examinar se existem diferenças relacionadas à idade na capacidade do exercício de resistência para transmitir uma maior sensibilidade da MPS à ingestão de proteínas quando consumida ~24 h após o exercício, e se este efeito é influenciado pelo tipo de proteína consumida, uma vez que estes resultados seriam relevantes para aumentar nossa compreensão dos fatores envolvidos na perda muscular relacionada à idade.

O fornecimento de nutrientes durante a noite também pode representar uma estratégia nutricional eficaz para estimular a MPS, e assim aumentar a “janela de oportunidade anabólica”, promovendo um maior equilíbrio proteico da rede muscular ao longo de 24 h. Pesquisas anteriores mostraram que as taxas de MPS durante a noite são bastante baixas, porém tanto o fornecimento de proteína intra-gástrica durante o sono, como a ingestão de proteína oral após o exercício de resistência imediatamente antes de dormir são seguidos por uma digestão e cinética de absorção de proteína normal e uma estimulação da MPS durante a noite. Portanto, nós afirmamos que o fornecimento adequadamente planejado de proteína/EAA, não apenas imediatamente após, mas até ~24 h após o exercício deve ser cuidadosamente considerado como uma estratégia dietética para estimular ao máximo as taxas de MPS induzidas pelo exercício.

Mecanismos que sustentam o aumento da sensibilidade do músculo esquelético após o exercício

Aminoácidos dietéticos e insulina são os principais agentes reguladores nutricionais da MPS e da MPB e trabalhos recentes lançaram luz sobre as vias moleculares envolvidas na regulação do aminoácido e no aumento induzido pela contração da MPS. Uma revisão abrangente da regulação molecular da MPS em resposta à nutrição e ao exercício está além do escopo deste artigo, mas pode ser encontrada em outros lugares. A proteína quinase mTORC1 serve como um ponto crítico de integração a partir de uma ampla gama de sinais que promovem a MPS, incluindo aminoácidos dietéticos e contração muscular . Especificamente, a mTORC1 regula a MPS através da fosforilação dos efetores proteicos a jusante, como p70S6k e 4E-BP1, que estão envolvidos no início da tradução da MPS. Além disso, o bloqueio da atividade da mTOR com a droga rapamicina bloqueia tanto a contração quanto o aumento mediado pela EAA na MPS humana, demonstrando a essencialidade desta cinase na regulação da MPS. Até hoje, vários estudos têm demonstrado que o fornecimento de aminoácidos após o exercício de resistência e o subsequente aumento da MPS estão associados ao aumento da fosforilação dos componentes da cascata de sinalização do mTOR acima dos níveis observados após o exercício sem nutrientes . Entretanto, a dissociação entre as medidas diretas das taxas de MPS e a extensão da fosforilação da molécula de sinalização anabólica muscular tem sido relatada anteriormente . Além disso, exatamente como os aminoácidos são capazes de ativar mTORC1 para aumentar a MPS não é compreendido, embora MAP4K3 , proteína de classificação vacuolar 34 (Vps34) e GTPases Rag são proteínas de sinalização que são candidatos aminoácidos ‘sensores’ capazes de responder às mudanças na concentração de aminoácidos com subsequente ativação da mTORC1. Além disso, a expressão do mRNA de transportadores selecionados de aminoácidos do músculo esquelético, como LAT1 (SLC7A5), SNAT2 (SLC38A2), CD98 (SLC3A2) e PAT1 (SLC36A1) foi relatada para ser aumentada após a ingestão de EAA e exercício de resistência no músculo esquelético humano. Estes transportadores podem desempenhar um papel importante na regulação do metabolismo da proteína muscular humana com base na sua capacidade de transportar aminoácidos através da membrana celular, e retransmitir sinais para alvos a jusante pensados para regular a MPS . Um aumento nos níveis de proteína de alguns destes transportadores de aminoácidos também tem sido observado após a ingestão de EAA e exercício de resistência , no entanto, não está atualmente claro se os aumentos no mRNA e expressão protéica destes transportadores estão associados com o aumento da capacidade de transporte de aminoácidos. Claramente, mais pesquisas são necessárias para definir o significado funcional e fisiológico desses transportadores na regulação nutricional e de exercício mediado da MPS.

Optimização da MPS: o papel da fonte de proteína

A ingestão de proteínas dietéticas incluindo soro de leite, ovoalbumina, soja, caseína e carne bovina são todas capazes de estimular a MPS. Entretanto, proteínas dietéticas de diferentes fontes diferem em sua capacidade de estimular a MPS tanto em repouso quanto após o exercício de resistência . Por exemplo, trabalhos de nosso laboratório mostraram que a proteína do soro de leite e o leite bovino promovem maiores aumentos na MPS após o exercício de resistência aguda do que o consumo de uma quantidade equivalente de proteína de soja de origem vegetal, apesar do fato de que essas fontes protéicas possuem escores de aminoácidos corrigidos pela digestibilidade da proteína (PDCAAS) acima de 1,0. As limitações do sistema de pontuação PDCAAS e a truncagem artificial em 1.0, quando algumas proteínas têm um PDCAAS de > 1.0, foram discutidas em nossa revisão anterior . Os mecanismos responsáveis por essas diferenças não são totalmente claros, mas podem estar relacionados a diferenças importantes no perfil de aminoácidos e/ou disponibilidade de aminoácidos devido a diferenças na cinética de digestão/absorção das proteínas. A proteína do soro de leite é solúvel em ácido e está associada a um aumento muito rápido, grande, mas transitório, da disponibilidade de aminoácidos pós-prandial, enquanto a caseína coagula e precipita quando exposta ao ácido estomacal e a coalhada láctea resultante é lentamente liberada do estômago, resultando em um aumento muito mais moderado, mas sustentado, dos aminoácidos plasmáticos. Nosso laboratório comparou recentemente os efeitos da proteína isolada do soro de leite com a caseína micelar nas taxas de MPS em homens idosos. Consistente com nossos achados anteriores em indivíduos jovens, relatamos maiores aumentos na concentração de leucina no sangue e aumentos na MPS descansada e pós-exercício após a ingestão de 20 g de proteína isolada do soro de leite do que a ingestão de caseína micelar. Estes dados corroboram nosso trabalho anterior mostrando que uma rápida taxa de aparecimento de aminoácidos no sangue após a alimentação melhora a MPS e a sinalização anabólica das células após o exercício de resistência mais do que uma lenta taxa de aparecimento de aminoácidos , apoiando a noção de que a digestão da proteína e a taxa de absorção representam um fator importante na regulação nutricional da MPS em humanos . Nossos dados sobre a MPS são diferentes, em alguns aspectos, dos resultados obtidos a partir de estudos de rotação protéica de corpo inteiro, provavelmente porque o músculo esquelético é responsável por apenas ~30% da síntese protéica do corpo inteiro e gira a uma taxa significativamente menor (~20 vezes) do que as proteínas esplâncnicas e plasmáticas. Curiosamente, pesquisas recentes sugerem que a forma dos alimentos (ou seja, líquido vs. sólido) pode ser um fator importante regulador da disponibilidade de aminoácidos plasmáticos pós-prandial. Por exemplo, Conley e colegas mostraram maiores aumentos nos aminoácidos plasmáticos que foram mais sustentados após a administração de bebidas em comparação com o mesmo suplemento (i.e. energia e macronutrientes combinados) fornecido na forma sólida dos alimentos. Esses achados são interessantes à luz do fato de que o aumento pós-prandial em CEA plasmática e/ou leucina parece ser o regulador chave do aumento pós-prandial em MPS, mas mais pesquisas são necessárias para determinar a relevância fisiológica da forma dos alimentos, uma vez que ela diz respeito à regulação do MPS.

Leucina como sinal nutricional no músculo esquelético

Dos aminoácidos, as CEA são primariamente responsáveis pela estimulação da MPS, enquanto que os aminoácidos não essenciais parecem ineficazes a esse respeito. A cadeia ramificada de aminoácidos (BCAA) leucina aparece única entre as CEA como um regulador chave do início da tradução do MPS . Por exemplo, a leucina, mas não a isoleucina ou valina pode estimular um aumento da MPS através da ativação do caminho mTOR-p70S6k em animais . O trabalho em cultivo celular utilizando células C2C12 demonstrou que a leucina é a mais potente das CEA na sua capacidade de aumentar o estado de fosforilação da p70S6k, e a única CEA capaz de aumentar o estado de fosforilação da mTOR e do 4E-BP1 . Levando esses dados em consideração, pesquisas recentes se concentraram na utilização da leucina como parte de uma intervenção nutricional para modular a MPS e/ou massa muscular em humanos. Tipton e colegas examinaram o efeito da leucina livre (3,4 g) adicionada à proteína do soro de leite (16,6 g) sobre as taxas de MPS após o exercício de resistência aguda e relataram que não houve aumento adicional na MPS com a adição de leucina livre em comparação com a anteriormente relatada para 20 g de proteína do soro de leite. Entretanto, esses dados não são surpreendentes à luz do trabalho de nosso grupo e outros em que foi examinada a relação dose-resposta entre a ingestão de proteína/EAA e a MPS. Moore e colegas relataram que a MPS foi maximamente estimulada em homens jovens com 20 g de proteína de alta qualidade após exercício de resistência, com 40 g de proteína resultando não em aumento da MPS acima do observado com 20 g, mas simplesmente níveis elevados de oxidação de aminoácidos. Assim, a ingestão de leucina em quantidades maiores que as encontradas em uma dose saturadora (20-25 g de proteína de soro de leite contendo 2,5-3.0 g de leucina) de proteína de alta qualidade, é pouco provável que estimule mais um aumento na magnitude ou duração da MPS. No entanto, estes dados são retirados de jovens homens saudáveis que pesam ~86 kg e a dose máxima eficaz de proteína pode ser bastante diferente, por exemplo, em uma ginasta feminina de ~50 kg ou um culturista de 120 kg. Os idosos também representam uma população que pode necessitar de maiores quantidades de proteína dietética e/ou leucina para montar um aumento robusto na MPS em resposta à alimentação. Pesquisas futuras são necessárias para definir a quantidade de leucina necessária para estimular a MPS em adultos jovens e idosos e para estabelecer claramente o papel de outras CEA na regulação da MPS com exercícios de alimentação e resistência.

Nutrição pós-exercício para idosos

Definir intervenções nutricionais que estimulem ao máximo as taxas de MPS são de interesse no desenvolvimento de estratégias terapêuticas destinadas a combater a perda muscular relacionada à idade (sarcopenia). A causa da sarcopenia é provavelmente multifacetada , porém algumas evidências sugerem que os idosos são “resistentes” aos efeitos anabólicos dos aminoácidos e ao exercício de resistência , e aos efeitos antiproteolíticos da insulina . Por exemplo, Kumar e colegas relataram um embotamento da resposta da MPS no estado pós-absortivo após o exercício de resistência aguda realizado em uma faixa de intensidades (20-90% 1RM), quando medido em 1-2 h de recuperação pós-exercício. Entretanto, como os indivíduos de vida livre tipicamente se alimentam após o exercício resistido, pode-se apenas especular se a mesma resposta embotada da MPS entre jovens e idosos teria sido observada no estado de alimentação.

Embora a resposta diminuída ao fornecimento de aminoácidos e ao exercício em idosos, parece que os efeitos aditivos da alimentação e do exercício resistido nas taxas de MPS são preservados nesta população, com vários estudos mostrando que a alimentação e o exercício combinados resultam em maiores aumentos na MPS do que a alimentação isolada. Nosso laboratório examinou recentemente a relação dose-resposta entre a ingestão da proteína do soro de leite e a síntese da proteína miofibrilar, tanto em condições de repouso como de exercício físico pós-resistência em idosos. Ao contrário dos jovens participantes em que a MPS é maximamente estimulada após exercício de resistência com ~20 g de proteína, 40 g de proteína aumentaram as taxas de MPS em idosos mais de 20 g quando consumidos após exercício de resistência , sugerindo que os idosos podem se beneficiar de uma maior quantidade de aminoácidos e/ou leucina após exercício de resistência para maximizar a síntese da proteína miofibrilar. Em apoio aos idosos que responderam a maiores quantidades de leucina, Katsanos e colegas (2006) relataram que uma mistura de 6,7 g de CEA contendo 26% de leucina foi incapaz de promover um aumento da MPS acima dos níveis basais nos idosos; entretanto, quando o conteúdo de leucina da mesma mistura de CEA foi aumentado para 41%, a MPS foi estimulada acima dos níveis basais na mesma medida observada em indivíduos jovens. Esses achados sugerem que a composição de aminoácidos, e não simplesmente CEA total, é de fundamental importância na determinação da resposta pós-prandial da MPS no músculo idoso. No entanto, a eficácia da suplementação com leucina livre com alimentação à refeição como estratégia para aumentar a massa muscular em idosos não é atualmente suportada. Verhoeven e colegas (2009) examinaram a eficácia da suplementação com leucina a longo prazo sobre a massa muscular esquelética em idosos e relataram que a leucina suplementar (7,5 g por dia com refeições) por um período de 12 semanas não aumentou a massa muscular esquelética ou a força quando comparada a um placebo com energia. No entanto, isto foi apenas em indivíduos que estavam a consumir refeições padrão e ganhos de massa magra induzidos por refeições, devido à alimentação isolada, sem exercício de resistência são provavelmente pequenos, especialmente ao longo de um período de 12 semanas. Além disso, a suplementação com leucina foi associada a declínios de valina e isoleucina circulantes que poderiam ter se tornado limitantes para a estimulação da MPS . Estudos em animais mostraram que o fornecimento de leucina leva a um declínio na CEA circulante e reduz a duração do aumento mediado por aminoácidos na MPS; entretanto, quando essa diminuição é evitada e as concentrações de aminoácidos basais são mantidas, a resposta da MPS ao fornecimento de aminoácidos dura ~2 horas . Em geral, a leucina alimentar adicional, que pode ser obtida de proteínas de alta qualidade e não necessariamente na forma cristalina, pode ser de algum benefício para os idosos, sob a perspectiva de aumento da MPS . Mais pesquisas são necessárias para examinar o efeito do fornecimento de aminoácidos enriquecidos com leucina no período inicial de tempo após o exercício de resistência sobre a MPS e ganhos de massa magra após um treinamento mais longo.

Recentemente, Smith e colegas (2011a, 2011b) examinaram o papel dos ácidos graxos ômega 3 polinsaturados suplementares (4 g dia por 8 semanas) nas taxas de MPS e na ativação de proteínas sinalizadoras dentro da via mTOR-p70S6k tanto em indivíduos jovens e de meia idade , como em idosos . Em todos os grupos etários examinados, a suplementação com ácidos graxos ômega 3 aumentou significativamente a magnitude da estimulação induzida pelo aminoácido/insulina da MPS e da fosforilação da mTOR . Embora os mecanismos sejam actualmente desconhecidos, estes resultados sugerem que os ácidos gordos polinsaturados ómega 3 possuem propriedades anabólicas através da sua capacidade de aumentar a sensibilidade do músculo esquelético aos aminoácidos e à insulina, mesmo em indivíduos jovens e saudáveis . Recentemente foi demonstrado que o óleo de peixe suplementar (2 g/dia) também é capaz de melhorar a resposta adaptativa ao treino de resistência crónica através da promoção de aumentos da força muscular em mulheres idosas . Pesquisas futuras devem examinar o papel dos ácidos gordos polinsaturados ómega 3 suplementares na acumulação de massa muscular magra após um período de treino de resistência crónica, tanto em jovens como em idosos.

Role de hidratos de carbono e insulina na regulação do metabolismo das proteínas musculares

O consumo de uma refeição mista típica está geralmente associado à ingestão não só de proteínas alimentares e aminoácidos, mas também de hidratos de carbono e lípidos. Enquanto quase nada é conhecido sobre o impacto da co-dependência de proteínas lipídicas nas medidas diretas da MPS com a alimentação e exercício de resistência, Elliot e colegas relataram que a absorção de treonina e fenilalanina (indicativo de uma resposta anabólica) foi maior após a ingestão de leite integral (8,2 g de gordura, 8,0 g de proteína, 11,4 carboidratos: total 627 kcal) em comparação com o leite livre de gordura ou condições de controle isocalórico que eram desprovidas de gordura. A razão para o maior anabolismo após a ingestão de leite integral não é totalmente clara; no entanto, pode estar relacionada com a maior perfusão muscular, pelo menos nesse estudo. Estudos anteriores têm investigado o papel dos carboidratos (CHO) na regulação do metabolismo da proteína muscular humana. A ingestão de CHO está associada ao aumento dos níveis de insulina circulante, que tem um forte efeito inibidor sobre a MPB e, portanto, é capaz de melhorar o equilíbrio protéico líquido. Entretanto, na ausência de ingestão de aminoácidos, a ingestão de CHO não resulta em um balanço protéico líquido positivo. Nosso laboratório examinou recentemente o efeito da co-ingesção carboidrato-proteína, em comparação com a ingestão de proteína por si só nas taxas de MPS e MPB após o exercício de resistência aguda em homens jovens . Os sujeitos consumiram 25 g de proteína de soro de leite ou 25 g de proteína de soro de leite com 50 g de CHO adicionado como maltodextrina. A área sob a curva plasmática de insulina foi ~5 vezes maior após a co-ingesção proteína-carboidrato, porém as medidas de fluxo sanguíneo dos membros, MPS e MPB em repouso e após o exercício de resistência não foram diferentes em comparação com a proteína isolada . Portanto, quando a ingestão de proteína é em quantidade suficiente para maximizar a MPS (veja ), a hiperaminoacidemia/hiperinsulinemia resultante é suficiente não só para maximizar a MPS, mas também para inibir totalmente a MPB. Esses achados corroboram trabalhos anteriores de Greenhaff e colegas (2008) que demonstraram que baixas concentrações (5 mU/L) de insulina são necessárias para mediar uma estimulação máxima induzida por aminoácidos da síntese protéica das pernas, e que o aumento da insulina plasmática até 30 mU/L foi necessário para reduzir a degradação protéica das pernas em mais de 50% e aumentar o balanço proteico líquido, mas concentrações acima disso não foram mais inibitórias para a degradação protéica. É importante notar que, embora a CHO possa não ser fundamentalmente importante na alteração do equilíbrio proteico líquido após o exercício de resistência quando a proteína adequada é fornecida, o glicogênio muscular é reduzido após o exercício de resistência e a CHO tem um papel importante na ressíntese do glicogênio muscular e, portanto, é útil para melhorar a recuperação do treinamento .