Abstract
Um Homem de 52 Anos sem antecedentes médicos significativos relata cansaço e fraqueza generalizados nas últimas 2 semanas. O exame físico revela icterícia e palidez sem organomegalia ou linfadenopatia. Sua hemoglobina era de 5,9 g/dL com um volume corpuscular médio de 87,1 fL e largura de distribuição de eritrócitos elevada de 30,7%. O teste de função hepática estava normal, exceto para bilirrubina total elevada de 3,7 mg/dL. O LDH sérico foi de 701 UI/L e a haptoglobina sérica foi indetectável. Mais investigações revelaram vitamina B12 sérica de <30 pg/mL com elevado nível de ácido metilmalônico e homocisteína. Além disso, a ferritina sérica e a saturação da transferrina eram baixas. O paciente foi diagnosticado com anemia hemolítica secundária a deficiência de vitamina B12 com anemia por deficiência de ferro concomitante.
1. Introdução
A deficiência de vitamina B12 (também conhecida como cobalamina) pode causar insuficiência reversível da medula óssea e doença desmielinizante devido à sua função inerente à eritropoiese e mielinização do sistema nervoso central. Qualquer condição que cause má absorção de vitamina B12, bem como deficiência alimentar, pode levar à deficiência de cobalamina. A anemia perniciosa é a causa mais comum de deficiência de vitamina B12 . Abaixo apresentamos um caso de deficiência de vitamina B12 devido a deficiência nutricional com anemia por deficiência de ferro coexistente.
2. Apresentação do caso
Um homem de 52 anos foi inicialmente apresentado em ambulatório queixando-se de fadiga e fraqueza durante 2 semanas. O paciente também se queixou de epistaxe freqüente secundária à retirada do nariz durante 1 mês. Sua fadiga foi acompanhada de dispnéia ao esforço e tontura, que aumentaram de freqüência nos últimos 4-5 dias antes da apresentação. Ele negou sintomas semelhantes no passado. Ele relatou falta de apetite, mas nenhuma perda de peso ou desejo estranho. Além dos sintomas relatados anteriormente, a revisão dos sintomas foi negativa, incluindo queixas neurológicas. O hemograma foi feito na clínica e constatou-se que ele tinha hemoglobina (Hb) de 6,2 g/dL. O paciente foi posteriormente internado no hospital para novos exames.
Outros antecedentes revelaram infecção recente do trato respiratório superior 1 mês antes da admissão. Os sintomas do paciente naquela época consistiam de dor de garganta, corrimento nasal e febre de baixo grau. Os sintomas foram resolvidos por conta própria após 5 dias. Não houve erupção cutânea ou dor articular relacionada com a recente infecção do trato respiratório superior. Ele negou qualquer histórico de distúrbio hemorrágico ou qualquer histórico médico passado, incluindo transfusão de sangue. A única medicação relatada foi Metamucil para aliviar a constipação ocasional.
O paciente era originalmente do México. Ele tem vivido nos Estados Unidos nos últimos 14 anos e não visitou recentemente o seu país de origem. Ele é casado e tem 2 filhos, de 16 e 14 anos de idade, que são saudáveis. O paciente relatou que sua irmã e sua sobrinha podem ter tido história de anemia, mas ele não sabe o diagnóstico. Ele negou qualquer histórico de uso de tabaco ou drogas. Ele admitiu ter bebido cerca de 6 cervejas por semana. Ele trabalha em uma pastelaria como montador de caixas.
Na admissão, o paciente estava alerta, orientado, e não em nenhuma angústia. Fisicamente, ele parecia magro e pálido. Também foi notada icterícia. Seus sinais vitais foram pressão arterial 107/59 mmHg, pulso 76/min, temperatura 98,9 F, freqüência respiratória 18 min, saturação de oxigênio 100% no ar ambiente, altura 165 cm, e peso 56 kg. O seu exame cardiopulmonar foi normal. Não houve linfadenopatia. Abdômen macio e não sensível, sem organomegalia. Não havia erupção aparente, lesão de pele ou inchaço articular. O exame neurológico não era notável. O exame rectal revelou próstata normal e nenhuma massa palpável. Foram observadas fezes marrons e hemocultura à beira do leito negativa.
BC de repetição revelou Hb de 5,9 g/dL e hematócrito (Hct) de 18,6% com contagem normal de leucócitos (leucócitos) e plaquetas. Os índices de eritrócitos estavam normais, exceto pela largura de distribuição de eritrócitos (RDW), que estava anormalmente alta. Revisão do esfregaço de sangue periférico (Figura 1) mostrou anisocitose e poiquilocitose marcadas. A microcitose foi predominante, com poucas células grandes observadas, bem como células lacrimais e eliptócitos. Foram também notados múltiplos glóbulos vermelhos fragmentados. Os leucócitos pareciam normais. A plaquetas pareciam baixas, com aglomerações ocasionais. O painel metabólico completo mostrou bilirrubina total elevada de 3,7 mg/dL com predomínio de bilirrubina indireta. Outros valores eram normais. A contagem de reticulócitos foi de 2,4%, mas o índice de reticulócitos foi de 0,4. O resumo da investigação laboratorial é apresentado na Tabela 1.
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Com base nos resultados iniciais, foram enviados trabalhos adicionais incluindo desidrogenase láctica (LDH), haptoglobina, teste de Coombs, estudo do ferro, soro B12, ácido fólico sérico, aglutinina fria, nível de fibrinogênio, nível de homocisteína, nível de ácido metilmalônico (MMA), nível de glucose-6-fosfato desidrogenase, radiografia de tórax, análise de urina, nível de anticorpos anti-nuclear, anticorpos anti-fosfolípidos, nível ADAMTS-13, CD55/59, título de micoplasma e título viral incluindo HIV, painel de hepatite viral, EBV, CMV e parvovírus. Todos os resultados estão resumidos na Tabela 1.
A LDH elevada e baixo nível de haptoglobina foram consistentes com anemia hemolítica. Outros resultados de exames foram negativos, exceto estudo com baixo nível sérico de vitamina B12 e ferro anormal, que foi consistente com anemia por deficiência de ferro. A homocisteína sérica e o ácido metilmalônico estavam elevados, o que também confirmou a presença de deficiência de vitamina B12 como causa de anemia hemolítica.
Após diagnóstico, o paciente foi iniciado com suplemento de vitamina B12, injeção intramuscular de 1000 mcg diariamente, ácido fólico 1 mg diariamente, e sulfato ferroso 325 mg três vezes ao dia no hospital 3. Ele também recebeu 2 unidades de transfusão de eritrócitos embalados antes da alta hospitalar. O paciente recebeu alta hospitalar no quarto dia de internação. Antes da transfusão, também foram enviados anticorpos para a doença celíaca e anticorpos de fator intrínseco para elucidar ainda mais a causa da deficiência de vitamina B12. No entanto, todos os anticorpos foram negativos. A esofagogastroduodenoscopia (EGD) não foi realizada porque o paciente declinou. Sua nutrição foi posteriormente avaliada após o diagnóstico de deficiência de vitamina B12 e ferro e revelou que sua dieta era na maioria das vezes consistente com vegetais e leguminosas. Ele não come muita carne, embora possa ter peixes ocasionalmente.
Pon followup, 5 dias após a alta, o paciente relatou melhora de seus sintomas. A Hb estava a 9,3 g/dL e o hematócrito a 29,7%. A hemólise estava melhorando com bilirrubina total e LDH, e o nível de haptoglobina normalizado. A injeção de vitamina B12 foi então reduzida para uma vez por semana, e posteriormente convertida para a forma oral. As visitas posteriores mostraram resolução de todos os sintomas com melhora do hemograma, estudo do ferro e nível sérico de B12.
3. Discussão
Anemia pode ser categorizada em três estados fisiopatológicos: (1) perda de sangue, (2) eritropoiese defeituosa, e (3) destruição de eritrócitos . Os sintomas de anemia não são específicos e podem incluir taquicardia, dispnéia ao esforço, palidez das unhas e conjuntivais, fadiga e diminuição da tolerância ao exercício.
Nosso paciente apresentou sintomas de fadiga crescente e fraqueza associada à dispnéia ao esforço com Hb extremamente baixa, o que confirmou a presença de anemia. A icterícia coexistente com elevada bilirrubina direta e LDH, baixo nível de haptoglobina e múltiplos fragmentos de hemácias observados no esfregaço periférico indicam como causa a destruição de eritrócitos ou anemia hemolítica.
A anemia hemolítica representa um grupo diverso de doenças que podem ser divididas em congênitas ou adquiridas. Como o paciente não tinha história de anemia no passado, e nenhuma história de transfusão, nenhum sintoma anterior consistente com anemia ou cálculo biliar, nenhuma evidência de hepatoesplenomegalia, é improvável que isso seja devido a condições herdadas, apesar de ter suspeita de história familiar de anemia. Outros exames confirmatórios relatados na Tabela 1 também eliminaram a presença de hemoglobinopatia e deficiência de G6PD. O exame do esfregaço periférico demonstrado na Figura 1 não foi uma característica da esferocitose ou eliptocitose. Há várias causas de anemia hemolítica adquirida, incluindo, entre outras, anemia hemolítica auto-imune, anemia hemolítica microangiopática, hemoglobinúria paroxística noturna (PNH), infecções, produtos químicos, deficiência nutricional, como deficiência de vitamina B12 e folato, queimadura grave e radiação. Devido a múltiplas etiologias, foram realizados vários exames para que esse paciente descartasse diferentes causas de anemia hemolítica adquirida. A possibilidade de anemia hemolítica secundária a queimadura grave ou exposição à radiação foi eliminada, uma vez que o paciente negou tal história. Seu teste Coombs, teste de aglutinina fria, ANA e anticorpos antifosfolipídicos foram negativos, o que contraria a anemia hemolítica auto-imune. Hemólise induzida por drogas ou relacionada a produtos químicos também foi menos provável, uma vez que o paciente relatou tomar apenas Metamucil e não tem histórico de exposição relacionada a produtos químicos. Além disso, como o paciente relatou doença viral recente, foram realizados números de testes para descartar causas infecciosas que foram negativas (ver Tabela 1). A anemia hemolítica microangiopática, como púrpura trombocitopênica trombótica (TTP), síndrome hemolítica uremica (HUS) e coagulação intravascular disseminada (DIC), também é menos provável, já que o paciente tem contagem normal de plaquetas, nenhuma anormalidade renal ou neurológica, atividade ADAMTS13 normal e coagulação normal. Outra hemólise intravascular, como doença cardíaca valvular, também foi excluída por não apresentar sopro no exame físico e história prévia de doença cardíaca. Além disso, o CD55/59 negativo diminui a suspeita de HNP. A causa provável de anemia hemolítica neste caso foi devido à deficiência de vitamina B12, uma vez que o soro B12 estava extremamente baixo e o diagnóstico foi confirmado quando os níveis de homocisteína e MMA estavam elevados.
Em geral, a deficiência de vitamina B12 está associada à anemia macrocítica. Entretanto, o volume corpuscular médio (VMC) do paciente foi normal, o que sugeriu a presença de anemia por deficiência de ferro concomitante. O aumento do RDW foi consistente com poiquilocitose e quadro de anisocitose no esfregaço de sangue periférico. Além disso, o baixo índice de reticulócitos (<2) indica eritropoiese defeituosa, que pode ser explicada por deficiência grave de vitamina B12 e anemia por deficiência de ferro. Baixo índice sérico de ferritina, ferro e saturação da transferrina (TSAT) confirmaram o diagnóstico.
A vitamina B12 ou deficiência de cobalamina é comum na população idosa. A prevalência na população em geral é de cerca de 20% nos países industrializados, embora possa variar de 5% a 80%, dependendo da definição e da população estudada. A principal fonte de vitamina B12 é um produto animal, como carne, leite, ovos, peixe e marisco. Certas plantas como as algas azuis-esverdeadas contêm grande quantidade de vitamina B12, mas o composto foi encontrado inativo em mamíferos . Assim, vegetarianos rigorosos têm um risco maior de desenvolver deficiência de vitamina B12 .
Vitamina B12 funciona como um cofactor ou coenzima que participa em várias reacções bioquímicas, incluindo a síntese de DNA , o que promove a maturação normal das células sanguíneas. Também contribui para a mielinização do sistema nervoso central, bem como para a manutenção de sua função. A deficiência de vitamina B12 pode levar à anemia megaloblástica e neuropatia . A destruição intramedular ou hemólise de precursores de eritrócitos frágeis e anormais é o resultado de uma eritropoiese ineficaz secundária a ADN defeituoso e maturação celular . O quadro hemolítico pode assemelhar-se a anemia hemolítica microangiopática . Se essa condição persistir, pode esgotar o armazenamento de ferro e levar a anemia por deficiência de ferro concomitante .
Anemia perniciosa é a causa mais comum de deficiência de cobalamina em todo o mundo . Entretanto, entre a população idosa, a má absorção de cobalamina pelos alimentos, causada pela atrofia gradual da mucosa gástrica e hipocloridria, é responsável pela maioria dos casos . A síndrome é caracterizada pela incapacidade de liberar cobalamina dos alimentos para absorção devido à redução da secreção de ácido gástrico, mas a cobalamina não ligada pode ser absorvida normalmente .
O diagnóstico de deficiência de vitamina B12 pode ser feito com o teste inicial do ensaio de vitamina B12 . O nível extremamente baixo (<100 pg por mililitro) está normalmente associado à deficiência clínica . A doença é confirmada quando os níveis de MMA e homocisteína estão elevados . Os níveis de MMA e de homocisteína também podem ser usados para documentar a terapia adequada, já que ambos os níveis diminuirão com o suplemento de vitamina B12 . A deficiência de folato também pode causar a elevação do nível sérico de homocisteína, mas não de MMA . Assim, a deficiência de folato coexistente deve ser procurada em um paciente com suspeita de deficiência de vitamina B12.
No nosso paciente, após a confirmação do diagnóstico de deficiência de vitamina B12 e de anemia por deficiência de ferro, foram realizadas mais investigações para explicar a causa. Foram encontrados anticorpos para doença celíaca e anticorpos de fator intrínseco negativos, o que reduziu a possibilidade de doença celíaca e anemia perniciosa. Como o paciente nunca teve história de dor abdominal, indigestão, sintomas de refluxo ácido ou uso de medicamentos redutores de ácido, é menos provável que a gastrite atrófica ou infecção por Helicobacter pylori seja a causa contribuinte, embora a avaliação de EGD com biópsia patológica fosse útil neste caso. O teste de Schilling não foi realizado uma vez que não está disponível em nossa instituição. Quanto à causa de sua deficiência de ferro, o sangramento gastrointestinal é uma explicação menos provável, pois o teste de hemorragia das fezes foi negativo. É provável que destruição intramedular grave e hemólise de eritrócitos por eritropoiese ineficaz resultem em esgotamento do armazenamento de ferro e levem a anemia por deficiência de ferro. Embora a anemia por epistaxe seja possível, o sangramento é muito intermitente e insignificante para permitir a deficiência de ferro. Com base em uma revisão histórica completa, é provável que a causa da deficiência de vitamina B12 tenha sido devido à insuficiência nutricional. A diminuição do ferro na dieta pode precipitar ainda mais a anemia por deficiência de ferro. Como discutido, como sua dieta consiste principalmente de vegetais e leguminosas, é duvidoso que a deficiência de folato tenha coexistido. Essa hipótese foi verificada pelo nível normal de hemácias de folato. O metabolismo do folato e da B12 está essencialmente ligado. Na ausência de vitamina B12, o folato está preso como N5-metiltetrahidrofolato e, portanto, não pode ser reutilizado. Portanto, um paciente com baixo nível de folato nas hemácias pode indicar deficiência de vitamina B12 primária .
O tratamento da deficiência de cobalamina requer a reposição da vitamina B12. A terapia oral em alta dose diária (1000 a 2000 mcg por dia) é tão eficaz quanto a fórmula parenteral em vários estudos randomizados . A terapia oral também pode ser usada em pacientes com anemia perniciosa, gastrite atrófica ou histórico de cirurgia gástrica ou ressecção ileal. Nosso paciente foi inicialmente tratado com injeção intramuscular de vitamina B12 juntamente com suplemento de ferro e folato que mostrou melhora significativa nos sintomas em 1 semana. Quatro semanas após a alta, seus índices de Hb e eritrócitos continuam a melhorar com resolução completa da hemólise. O nível de vitamina B12 e de folato nas hemácias se normalizou. O estudo do ferro e o nível sérico de ferritina também melhoraram.
Este caso mostrou a complexidade da deficiência de vitamina B12 onde os clínicos devem estar familiarizados. Uma vez confirmado o diagnóstico, justifica-se uma investigação mais profunda para explicar a etiologia. A terapia vitalícia é necessária em doenças como anemia perniciosa e condições de má absorção. Indivíduos que estão em dieta vegetariana rigorosa devem ser aconselhados a tomar suplemento conforme recomendado pelas diretrizes nacionais, a fim de prevenir seqüelas hematológicas e neurológicas prejudiciais.
Conflito de interesses
Os autores não têm interesses conflitantes.