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EFEITOS LATERATIVOS

As seguintes reacções adversas clinicamente significativas estão descritas noutra parte da rotulagem:

• Sobredosagem acidental de opioides
• Reacções no local de injecção
• Retirada de opioides precipitados
• Hepatotoxicidade
• Depressão e Suicididade
• Pneumonia Eosinofílica
• Reacções de Tipersensibilidade

Experiência de Ensaios Clínicos

Porque os ensaios clínicos são conduzidos sob condições muito variáveis, As taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas directamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não reflectir as taxas observadas na prática.

Em todos os ensaios controlados e não controlados durante o desenvolvimento pré-comercialização do VIVITROL, mais de 1100 pacientes com dependência de álcool e/ou opiáceos foram tratados com VIVITROL. Aproximadamente 700 pacientes foram tratados por 6 meses ou mais, e mais de 400 por 1 ano ou mais.

Avenientes que levaram à interrupção do tratamento

Dependência de álcool

Em ensaios controlados de 6 meses ou menos em pacientes dependentes de álcool, 9% dos pacientes dependentes de álcool tratados com VIVITROL interromperam o tratamento devido a um evento adverso, comparado a 7% dos pacientes dependentes de álcool tratados com placebo. Os eventos adversos no grupo VIVITROL 380 mg que levaram a mais desistências do que no grupo tratado com placebo foram reações no local da injeção (3%), náusea (2%), gravidez (1%), dor de cabeça (1%) e eventos relacionados ao suicídio (0,3%). No grupo placebo, 1% dos pacientes se retiraram devido a reações no local da injeção e 0% dos pacientes se retiraram devido a outros eventos adversos.

Dependência de opiáceos

Em um estudo controlado de 6 meses, 2% dos pacientes dependentes de opiáceos tratados com VIVITROL interromperam o tratamento devido a um evento adverso, em comparação com 2% dos pacientes dependentes de opiáceos tratados com placebo.

Reações adversas comuns

Dependência de álcool

Quadro 1 lista todas as reações adversas clínicas emergentes do tratamento, independentemente da causalidade, ocorridas em ≥5% dos pacientes com dependência de álcool, para os quais a incidência foi maior no grupo combinado VIVITROL do que no grupo placebo. A maioria dos pacientes tratados com VIVITROL em estudos clínicos teve reações adversas com intensidade máxima de “leve” ou “moderada”.

Tabela 1: Reações Adversas em Emergência (Reações em ≥5% dos pacientes com dependência de álcool tratados com VIVITROL e ocorrendo mais freqüentemente no grupo combinado VIVITROL do que no grupo placebo)

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Sistema corporal	Reação adversa / Termo preferencial	Placebo		Naltrexona para extensão-soltar suspensão injectável
		N=214		400 mg N=25		380 mg N=205		190 mg N=210		All N=440
		N	%	N	%	N	N	N	%	N	%
Perturbações Gastrointestinais	Nausea	24	11	8	32	68	33	53	25	129	29
	Vómito NOS	12	6	3	12	28	14	22	10	53	12
	Diarreiaaa	21	10	3	12	27	13	27	13	57	13
	Polores abdominais	17	8	4	16	23	11	23	11	50	11
	Boca Seca	9	4	4	6	24	10	5	8	4	24	5
Infecções &Infestações	Faringitecas	23	11	0	0	22	11	35	17	57	13
Psiquiátricos	Insónia, distúrbio do sono	25	12	2	8	29	14	27	13	58	13
	Anxietídico	17	8	2	8	24	12	16	8	42	10
	Depressão	9	4	0	0	17	8	7	3	24	5
Perturbações Gerais &Condições do Local de Administração	Any ISR	106>	50	22	88	142	69	121	58	285	65
	Injeção de ternura no local	83	39	18	72	92	45	89	42	199	45
	Injeção de endurecimento do local	18	8	7	28	71	35	52	25	130	30
	Injeção de dor no local	16	7	0	0	34	17	22	10	56	13
	Outros ISR (principalmente nódulos, inchaço)	8	4	8	32	30	15	16	8	54	12
	Prurido do local de injecção	0	0	0	0	21	10	13	6	34	8
	>Chimose do local de injecção	11	5	0	0	14	7	9	4	23	5
	Asthenic conditionse	26	12	3	12	47	23	40	19	90	20
Musculosquelético &Perturbações do tecido conjuntivo	Artralgia, artrite, rigidez articular	11	5	1	4	24	12	12	6	37	9
	Dores de costas, rigidez das costas	10	5	1	4	12	6	14	7	27	6
	Muscle crampsf	3	1	0	0	16	8	5	2	21	5
Skin & Transtornos subcutâneos dos tecidos	Rashg	8	4	3	12	12	6	6	10	5	25	6
Perturbações do Sistema Nervoso	Chefe de cabeça	39	18	9	36	51	25	34	16	94	21
	Tontura, síncope	9	4	4	16	27	13	27	13	58	13
	Somnolência, sedação	2	1	3	12	8	4	4	9	4	20	5
Metabolismo &Perturbações nutricionais	Anorexia, diminuição do apetite NOS, distúrbio de apetite NOS	6	3	5	20	30	14	13	6	48	11
a) Inclui os termos preferidos: diarreia NOS; movimentos intestinais frequentes; perturbações gastrointestinais; fezes soltas b) Inclui os termos preferidos: dor abdominal NOS; dor abdominal superior; desconforto gástrico; dor abdominal inferior c) Inclui os termos preferidos: nasofaringite; faringite estreptocócica; faringite NOS d) Inclui os termos preferidos: ansiedade NEC; ansiedade agravada; agitação; transtorno obsessivo compulsivo; ataque de pânico; nervosismo; estresse pós-traumático e) Inclui os termos preferidos: mal-estar; fadiga (estes dois compreendem a maioria dos casos); letargia; lentidão f) Inclui os termos preferidos: cãibras musculares; espasmos; aperto; contracções; rigidez; rigidez g) Inclui os termos preferenciais: NOS erupção cutânea; papular erupção cutânea; brotoeja h) Inclui os termos preferenciais: dor de cabeça NOS; cefaléia sinusal; enxaqueca; dores de cabeça freqüentes

Dependência de opiáceos

No estudo de segurança a longo prazo open-label realizado nos EUA, as reações adversas comumente relatadas entre os pacientes dependentes de opiáceos no estudo foram semelhantes àquelas comumente observadas nas populações dependentes de álcool nos ensaios clínicos VIVITROL, como mostrado na Tabela 1, acima. Por exemplo, reações no local da injeção de todos os tipos, náusea e diarréia ocorreram em mais de 5% dos pacientes com VIVITROL no estudo open-label. Em contraste, 48% dos pacientes dependentes de opiáceos tiveram pelo menos um evento adverso no Sistema Corporal “Infecções e Infestações”. Reações adversas/ Termos preferenciais de nasofaringite, infecção do trato respiratório superior, infecção do trato urinário e sinusite foram mais comumente relatadas.

No estudo placebo-controlado em pacientes dependentes de opióides realizado na Rússia, a frequência geral de eventos adversos foi menor do que na população dos EUA descrita acima. A Tabela 2 lista os eventos clínicos adversos emergentes do tratamento, independentemente da causalidade, ocorridos em ≥2% dos pacientes com dependência de opióides, para os quais a incidência foi maior no grupo VIVITROL do que no grupo placebo. Todos os eventos adversos foram avaliados como tendo uma intensidade máxima de “leve” ou “moderada”.”

Tabela 2: Tratamento -eventos clínicos adversos emergentes (Eventos em ≥2% dos pacientes com dependência opióide tratados com VIVITROL e que ocorrem mais frequentemente no grupo VIVITROL do que no grupo VIVITROL grupo placebo)

Sistema corporal	Adverse Event / Preferred Term	Placebo N=124		VIVITROL 380 mg N=126
		n	%	n	%
Investigações	Alanina aminotransferase aumentada	7	6	16	13
	Aspartate aminotransferase aumentada	3	2	13	10
	Gamma- glutamiltransferase aumentada	4	3	9	7
Infecções e Infestações	Nasofaringite	3	2	9	7
	Influenza	5	4	6	5
Psiquiátricos	Insónia	1	11	8	6
Perturbações Vasculares	Hipertensão	4	3	3	6	5
Perturbações Gerais e Condições do Local de Administração	Dores do local de injecção	1	1	6	5
Perturbações Gastrointestinais	Dor de dentes	2	2	5	4
Perturbações do sistema nervoso	Chefe de cabeça	3	2	4	3

Testes Laboratoriais

Contagem de Eosinófilos

Em ensaios clínicos, Os sujeitos em VIVITROL tiveram aumentos na contagem de eosinófilos em relação aos sujeitos em placebo. Com o uso continuado de VIVITROL, a contagem de eosinófilos voltou ao normal durante um período de vários meses.

Contagem de plaquetas

VIVITROL 380 mg foi associado com uma diminuição na contagem de plaquetas. Em ensaios clínicos, pacientes dependentes de álcool tratados com VIVITROL experimentaram uma diminuição média máxima na contagem plaquetária de 17,8 x 103/μL, em comparação com 2,6 x 103/μL em pacientes placebo.

Após 24 semanas de tratamento, pacientes dependentes de opiáceos tratados com VIVITROL experimentaram uma diminuição média máxima na contagem plaquetária de 62,8 x 103/μL, em comparação com 39,9 x 103/μL em pacientes placebo. Em ensaios clínicos aleatorizados, VIVITROL não foi associado a um aumento nos eventos adversos relacionados à hemorragia.

Elevações enzimáticas hepáticas

Em ensaios clínicos de curto prazo, em pacientes dependentes de álcool, a incidência de elevações de AST associadas ao tratamento com VIVITROL foi semelhante à observada com o tratamento com naltrexona oral (1.5% cada) e ligeiramente superior à observada com o tratamento placebo (0,9%).

No estudo controlado de 6 meses conduzido em dependentes de opiáceos, 89% tiveram um diagnóstico de base de infecção pela hepatite C, e 41% tiveram um diagnóstico de base de infecção pelo HIV. Foram frequentemente observados níveis elevados de enzimas hepáticas (ALT, AST e GGT); estas foram mais comumente relatadas como eventos adversos no grupo VIVITROL 380 mg do que no grupo placebo. Os pacientes não poderiam se inscrever neste estudo se tivessem um valor basal de ALT ou AST que fosse mais de três vezes o limite superior do normal. Mais pacientes tratados com VIVITROL neste estudo experimentaram elevações de tratamento-emergência em transaminases para mais de três vezes o limite superior do normal do que os pacientes tratados com placebo. As mudanças para mais de três vezes o limite superior do normal ocorreram em 20% dos pacientes tratados com VIVITROL, em comparação com 13% dos pacientes com placebo. Desvios nos valores de AST para mais de três vezes o limite superior também foram mais comuns no braço VIVITROL (14%) em comparação com o placebo (11%). Pacientes dependentes de opiáceos tratados com VIVITROL experimentaram um aumento médio máximo a partir dos níveis de ALT basal de 61 IU/L em comparação com 48 IU/L em pacientes com placebo. Da mesma forma para a AST, pacientes dependentes de opiáceos tratados com VIVITROL experimentaram um aumento médio máximo a partir dos níveis de AST basal de 40 IU/L em comparação com 31 IU/L em pacientes com placebo.

Fosfoquinase de creatinina

Em ensaios controlados a curto prazo em pacientes dependentes de álcool, mais pacientes tratados com VIVITROL 380 mg (11%) e naltrexona oral (17%) passaram dos níveis normais de creatinina fosfoquinase (CPK) antes do tratamento para níveis anormais de CPK no final dos ensaios, em comparação com pacientes placebo (8%). Em ensaios com rótulo aberto, 16% dos pacientes dosados durante mais de 6 meses tiveram aumentos no CPK. Para ambos os grupos de naltrexona oral e VIVITROL 380 mg, as anormalidades de CPK estavam mais frequentemente na faixa de 1-2 x ULN. Entretanto, houve relatos de anormalidades de CPK tão altas quanto 4x ULN para o grupo da naltrexona oral, e 35 x ULN para o grupo VIVITROL 380 mg. Em geral, não houve diferenças entre os grupos placebo e naltrexona (oral ou injetável) com relação às proporções de pacientes com valor de CPK pelo menos três vezes o limite superior do normal. Nenhum outro fator além da exposição à naltrexona foi associado às elevações de CPK.

Pacientes mais dependentes de opióides tratados com VIVITROL 380 mg (39%) passaram dos níveis normais de creatinina fosfoquinase (CPK) antes do tratamento para níveis anormais de CPK durante o estudo, em comparação aos pacientes tratados com placebo (32%). Houve relatos de anormalidades de CPK tão altas quanto 41,8 x ULN para o grupo placebo, e 22,1 x ULN para o grupo VIVITROL 380 mg.

Outros eventos observados durante o VIVITROL Estudos Clínicos

A lista a seguir é uma lista de reações adversas emergentes relatadas por sujeitos dependentes de álcool e/ou opióides tratados com VIVITROL em todos os estudos clínicos. A lista não inclui os eventos já listados nas tabelas anteriores ou em qualquer outro lugar na rotulagem, aqueles eventos para os quais a causa do medicamento era remota, aqueles eventos que eram tão gerais a ponto de não serem informativos, e aqueles eventos relatados apenas uma vez que não tinham uma probabilidade substancial de serem agudamente ameaçadores para a vida.

Desordens do sistema linfático – linfadenopatia (incluindo adenite cervical), aumento da contagem de leucócitos

Desordens cardíacas – angina de peito, angina instável, fibrilação atrial, insuficiência cardíaca congestiva, aterosclerose arterial coronária, infarto do miocárdio, palpitações

Palpitações oculares – conjuntivite, visão turva

Palpitações gastrointestinais – desconforto abdominal, colite, constipação intestinal, flatulência, doença do refluxo gastroesofágico, hemorragia gastrointestinal, hemorróidas, pancreatite aguda, íleo paralítico, abcesso perirectal

Perturbações Gerais e Condições do Local de Administração – dores no peito, aperto no peito, calafrios, edema facial, irritabilidade, letargia, pirexia, rigores

Perturbações Hepatobiliares – colecistite aguda, colelitíase

Perturbações do Sistema Imune – alergia sazonal, reacção de hipersensibilidade (incluindo edema angioneurotico e urticária)

Infecções e Infestações – bronquite, gastroenterite, laringite, pneumonia, sinusite, abscesso dentário, infecção do tracto respiratório superior, infecção do tracto urinário, doença HIV avançada em doentes infectados com HIV

Investigações – diminuição de peso, aumento de peso

Metabolismo e Distúrbios Nutricionais – aumento do apetite, desidratação, exaustão do calor, hipercolesterolemia

Desordens musculoesqueléticas e do tecido conjuntivo – rigidez articular, espasmos musculares, mialgia, dor de membros

Desordens do sistema nervoso – aneurisma arterial cerebral, convulsões, distúrbios na atenção, disgeusia, comprometimento mental, enxaqueca, derrame isquêmico, parestesia

Gravidez, Puerpério e Condições Perinatais – aborto falhado

Psiquiátricos – sonhos anormais, agitação, síndrome de abstinência de álcool, humor eufórico, delírio, libido diminuído

Respiratório, Distúrbios Torácicos e Mediastinais – doença pulmonar obstrutiva crônica, dispnéia, dor faringolaríngea, congestão sinusal

Desordens de pele e tecidos subcutâneos – suores noturnos, prurido, sudorese aumentada

Desordens vasculares – trombose venosa profunda, rubor quente, embolia pulmonar

Postmarketing Experience

Aversão de eventos após autoadministração do paciente

Aversão de eventos incluindo reações no local da injeção e retirada precipitada de opióides resultando em resultados sérios, incluindo hospitalização, têm sido relatados após a autoadministração do VIVITROL pelo paciente. VIVITROL deve ser preparado e administrado por um profissional de saúde.

Reações de hipersensibilidade Incluindo anafilaxia

Reações de hipersensibilidade incluindo anafilaxia foram relatadas durante a vigilância pós-marketing.

Relatórios de outros medicamentos intramusculares contendo microesferas de polilactida-coglicolida (PLG)

Oclusão da artéria retinal

Oclusão da artéria retinal após injeção com outro medicamento contendo microesferas de polilactida-coglicolida (PLG) tem sido relatada muito raramente durante a vigilância pós-comercialização. Este evento tem sido relatado na presença de anastomose arteriovenosa anormal. Nenhum caso de oclusão da artéria retiniana foi relatado durante os ensaios clínicos VIVITROL ou durante a vigilância pós-comercialização. VIVITROL deve ser administrado por injeção intramuscular (IM) no músculo glúteo, e cuidados devem ser tomados para evitar injeção inadvertida em um vaso sanguíneo .

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