În 1938, Douglas Aircraft Co. a decis să producă un transport cu patru motoare de aproximativ două ori mai mare decât DC-3. A dezvoltat unicul DC-4E pentru a transporta 42 de pasageri pe timp de zi sau 30 pe timp de noapte. DC-4E avea spații de dormit complete, inclusiv o cameră de nuntă privată.
S-a dovedit a fi prea scump de întreținut, astfel încât companiile aeriene au fost de acord să suspende dezvoltarea în favoarea mai puțin complexului DC-4, care nu a fost pus în serviciul comercial până în 1946. Derivatul său militar a fost avionul de transport C-54 „Skymaster”, comandat de Forțele Aeriene ale Armatei SUA în 1942.
Douglas a construit 1.241 de DC-4 și omologii săi militari, inclusiv R5D pentru Marină. În timpul războiului, C-54 a zburat un milion de mile pe lună peste accidentatul Atlantic de Nord – mai mult de 20 de călătorii dus-întors pe zi. Un VC-54C special, poreclit „Vaca sacră” de către corpul de presă de la Casa Albă, a devenit primul avion prezidențial, comandat pentru Franklin D. Roosevelt.
După cel de-al Doilea Război Mondial, companiile aeriene comerciale au pus în funcțiune peste 300 de transporturi civile DC-4, aceste DC-4, împreună cu C-54 convertite pentru uz civil, au transportat mai mulți pasageri decât orice alt transport cu patru motoare. Unele încă mai zburau până în 2014.
.