La reuniunea din 2013 a Academiei Americane de Oftalmologie am participat la o dezbatere cu privire la avantajele și dezavantajele utilizării medicamentelor generice față de cele de marcă. Mi s-a cerut să argumentez în favoarea medicamentelor de marcă, dar, ca în majoritatea dezbaterilor, este o simplificare excesivă să luăm orbește o parte sau alta. Realitatea este mai complicată. Medicamentele generice au costul în favoarea lor, dar uneori nu oferă aceleași specificații de tratament sau rezultate ca și medicamentele de marcă, în ciuda eforturilor Administrației pentru Alimente și Medicamente de a se asigura că așa va fi.
Acum, aș dori să vorbesc despre câteva dintre modurile în care medicamentele generice pot fi diferite de medicamentele de marcă pe care le înlocuiesc și la ce trebuie să fie atenți medicii.
Problema bioechivalenței
Obstacolele necesare pentru ca un medicament nou, „inovator”, să ajungă pe piață sunt substanțial diferite de cele pentru un medicament generic de continuare. Desigur, acesta este o parte din motivul pentru care un medicament de marcă costă mai mult. În timp ce medicamentul inovator inițial trebuie să dovedească siguranța și eficacitatea prin studii clinice, unui medicament generic i se cere doar să demonstreze bioechivalența.
Deși bioechivalența sună ca și cum ar putea implica efectuarea de studii biologice, FDA o definește ca însemnând că trebuie să demonstrați că ingredientele din versiunea dvs. generică sunt o copie exactă a ingredientelor din medicamentul original, incluzând atât ingredientele active, cât și excipienții. (În cazul în care ingredientele active și excipienții nu sunt identice, medicamentul nu este considerat generic; acesta trebuie să treacă prin aprobarea obișnuită a FDA la fel ca orice medicament nou). Premisa este că acest lucru va face ca genericul să aibă aceeași siguranță și eficacitate ca și medicamentul de marcă.
Din păcate, ideea că medicamentele generice sunt egale cu cele de marcă deoarece ingredientele sunt aceleași nu este neapărat adevărată. Mulți factori care afectează eficacitatea unui medicament topic sunt independenți de ingredientele din interiorul flaconului. De exemplu:
– Materialul flaconului contează. Ingredientele multor medicamente de marcă se potrivesc cu materialul flaconului care este folosit. Acesta a fost cu siguranță cazul latanoprostului, unde compatibilitatea cu materialul flaconului a reprezentat o mare parte din procesul de cercetare și dezvoltare atunci când s-a introdus Xalatan pe piață. Acesta nu este un aspect care să fie investigat în mod direct de către FDA.
– Forma și dimensiunea flaconului afectează utilizarea. Testele pentru medicamente inovatoare nu testează doar medicamentul, ci și flaconul în care acesta va fi livrat pacienților, astfel încât impactul formei și dimensiunii flaconului a fost luat în considerare. Cu toate acestea, producătorii de medicamente generice nu sunt obligați să copieze forma și dimensiunea flaconului, iar acest lucru poate face diferența în ceea ce privește ușurința cu care pacienții pot utiliza medicamentul.
Un aspect care poate provoca confuzie atunci când se trece de la un medicament de marcă la unul generic, sau de la un medicament generic la altul, este diferența de formă și culoare a capacului.
De exemplu, Xalatan se prezintă într-un flacon plat, mic, care necesită un anumit efort și finețe pentru a-l stoarce pentru a instila o picătură. În schimb, unele dintre flacoanele generice de latanoprost sunt rotunde și mai rigide, ceea ce face ca flaconul să fie mai greu de stors pentru pacient. (A se vedea exemplele, pagina alăturată.) Mulți dintre pacienții noștri sunt în vârstă și au limitări fizice. Dacă sunt obișnuiți să strângă un anumit flacon care este plat și puțin mai puțin rigid, iar apoi trec la un flacon rotund și mai rigid, procesul de aplicare – și aderența lor la medicație – ar putea fi diferit față de momentul în care foloseau flaconul anterior. În plus, deoarece forma și dimensiunea flaconului sunt alese de fiecare producător de medicamente generice, pacienții pot primi uneori medicamentul într-un flacon plat, iar alteori într-un flacon rotund. Acest lucru a creat multă confuzie în rândul pacienților noștri.
– Culoarea capacului nu se potrivește întotdeauna. Culorile capacelor flacoanelor de medicamente oftalmologice sunt menite să fie coordonate pe baza categoriei de medicamente. FDA încearcă să se asigure că culoarea este corectă, dar au existat cazuri în care s-a strecurat un capac de altă culoare. Ca urmare, uneori, culoarea capacului flaconului medicamentului generic (precum și forma și dimensiunea) este diferită de cea a medicamentului de marcă (a se vedea exemplul de mai sus). Acest lucru creează multă confuzie atunci când pacienții încearcă să își amintească care dintre mai multe picături trebuie să le ia și la ce oră.
Chiar dacă un pacient nu a folosit niciodată medicamentul de marcă cu culoarea corectă a capacului, o culoare modificată reprezintă totuși o problemă; noua culoare a capacului ar putea fi de fapt aceeași culoare cu cea a unui alt medicament pe care îl ia pacientul. De exemplu, flacoanele cu analogi de prostaglandină ar trebui să aibă capace de culoarea teilor. Dacă pacientul dvs. folosește o versiune generică al cărei flacon are un capac alb, ar putea să îl confunde cu alte clase de medicamente care ar trebui să aibă un capac alb.
Dacă observați un exemplu de culoare incorectă a capacului, FDA a declarat că ar dori să afle despre acest lucru, astfel încât să se poată lua măsuri pentru a corecta discrepanța.
– Dimensiunea picăturii poate fi diferită. Flacoanele cu picături topice de pe piață în acest moment oferă o doză de 30 până la 50 µl pe picătură. Din păcate, poate exista o mare variabilitate între formulările de marcă și cele generice, pur și simplu pentru că vârful poate avea un orificiu mai mare sau mai mic. Evident, acest lucru poate afecta cantitatea de medicament care ajunge efectiv pe ochi; ar putea fi mai puțin, ar putea fi mai mult.
O altă problemă este reprezentată de diferențele de formă și rigiditate a flaconului, care pot face ca aplicarea picăturilor să fie mai dificilă pentru un pacient mai în vârstă. De exemplu, xalatanul vine într-un flacon plat; multe medicamente generice ale medicamentului vin în flacoane rotunde, care sunt mai greu de stors.
Chiar și mai interesant, a existat un timolol generic care a apărut pe piață și care nu avea deloc o gaură în vârf; pacientul trebuia să străpungă vârful pentru a scoate medicamentul, asemănător unui tub de superglue. Acest lucru a creat confuzie la mulți pacienți; unii nu și-au dat seama că trebuiau să facă acest lucru și au încercat să folosească picăturile oricum. Aceștia credeau că pun o picătură, dar nu deschiseseră niciodată flaconul, așa că nu ieșea nimic. Alții au crezut că flaconul era defect sau gol. În plus, un orificiu făcut de unul singur ar putea sfârși prin a avea orice dimensiune, afectând doza, iar procesul de realizare a orificiului ar putea compromite cu ușurință sterilitatea conținutului.
Toate aceste considerente – materialul flaconului, forma și dimensiunea, culoarea capacului și diametrul orificiului picăturii – sunt foarte importante atât pentru medic, cât și pentru pacient. Din păcate, aceste considerente pot fi trecute cu vederea, deoarece accentul se pune pe încercarea de a dovedi bioechivalența.
– Medicamentul generic al unui pacient poate arăta diferit de la o lună la alta. Acesta este un alt efect secundar nefericit al medicamentelor generice. Se întâmplă deoarece pot exista mai mulți producători ai unui anumit generic, fiecare cu un flacon diferit. De exemplu, există între șase și opt producători diferiți de latanoprost generic pe piața americană în acest moment. Cel pe care îl vinde o anumită farmacie se poate schimba, deoarece un lanț cum ar fi CVS, Walgreens sau Walmart va merge, de obicei, cu producătorul care oferă grupului de farmacii cea mai bună ofertă la un moment dat. Prin urmare, o farmacie ar putea schimba genericul pe care îl oferă atunci când vine o ofertă mai mică de la un alt producător de generice. Astfel, chiar dacă pacientul merge la aceeași farmacie, s-ar putea să se trezească cu diferite versiuni generice ale unui medicament în momente diferite. Acest lucru poate fi derutant dacă flacoanele arată și/sau se comportă diferit. (S-ar putea chiar să existe o diferență de toleranță și de control al PIO între cele două.)
Pachetul
În mod ironic, chiar dacă un medicament generic se dovedește a avea o problemă, regulile actuale îi împiedică pe producători să alerteze medicii sau pacienții. Există o regulă care impune producătorilor de medicamente generice să includă o copie exactă a prospectului care este inclus cu medicamentul inovator. În timp ce această regulă a fost concepută pentru a reflecta ideea că medicamentele sunt bioechivalente, efectul secundar neintenționat a fost acela de a evita impunerea acelorași cerințe de diligență și a aceleiași sarcini de asigurare a siguranței pentru producătorii de medicamente generice pe care le solicităm producătorilor de medicamente de marcă.
Ca urmare, dacă producătorul de medicamente generice introduce un medicament pe piață și observă unele efecte secundare sau evenimente adverse care apar cu produsul generic, nu i se permite să modifice prospectul pentru a avertiza medicii și pacienții că ar putea exista o problemă. În plus, această regulă poate reduce, de fapt, motivația producătorilor de medicamente generice de a efectua o monitorizare adecvată a produselor lor; la urma urmei, nu există amenințarea unui proces dacă apare o problemă.
Din fericire, această problemă a ajuns în atenția FDA. În noiembrie 2013, FDA a propus o normă care ar permite producătorilor de medicamente generice să își actualizeze etichetele dacă primesc informații despre potențiale probleme de siguranță. Dacă va fi aprobată, această măsură va contribui în mare măsură la asigurarea siguranței pacienților noștri.
Genericele importate
O altă problemă cu medicamentele generice este aceea că multe dintre ele sunt fabricate în afara Statelor Unite, unde controlul calității a fost uneori o preocupare reală. Problemele au variat de la descoperirea unor impurități misterioase în medicamente, la potrivirea imperfectă a ingredientelor, până la formulări pur și simplu frauduloase care nu servesc niciunui scop benefic (ceea ce poate duce, în unele cazuri, la daune grave pentru pacienți).
Realitatea este că medicamentele generice nu sunt neapărat la fel ca medicamentele de marcă – chiar dacă au îndeplinit cerința de bioechivalență a FDA. Acest lucru înseamnă că, atunci când se utilizează medicamente generice, sarcina de a asigura siguranța și eficacitatea este în sarcina noastră și a pacienților noștri.
Potrivit New York Times, industria farmaceutică din India furnizează în prezent 40 la sută din medicamentele fără prescripție medicală și medicamentele generice cu prescripție medicală consumate în Statele Unite. Multe dintre fabricile sale sunt de clasă mondială și „practic nu se pot distinge” de unitățile de producție din SUA (potrivit Times), producând medicamente de înaltă calitate și de încredere. Dar, în același timp, Organizația Mondială a Sănătății a estimat că unul din cinci medicamente fabricate în India este un fals. (Probleme similare au fost raportate în cazul medicamentelor fabricate în alte țări, inclusiv în China.)
Grupul nostru a făcut un studiu în urmă cu câțiva ani, comparând latanoprostul fabricat în India cu Xalatan. Am constatat că stabilitatea ingredientelor active nu era aceeași în timp sau atunci când erau supuse la căldură. Mai mult, am găsit contaminanți în toate flacoanele importate, inclusiv filamente microscopice care semănau cu o sfoară și ceea ce noi am numit „OZN-uri.”
Ceea ce vreau să spun este că supravegherea practicilor de fabricație care au loc în străinătate în companiile care nu au sediul în Statele Unite, în special companiile care nu au medicamente de marcă pe piață, nu este pur și simplu la fel.
Câțiva medici pot presupune că astfel de medicamente importate reprezintă o problemă doar atunci când pacienții cumpără medicamente din afara Statelor Unite prin internet pentru a economisi bani, dar realitatea este că aceste importuri sunt din ce în ce mai mult disponibile aici. Formulările indiene de timolol și travoprost sunt disponibile în prezent prin intermediul distribuitorilor cu sediul în SUA, iar alte medicamente, cum ar fi AINS, vor fi disponibile în curând. Evident, multe companii din afara Statelor Unite produc medicamente generice de înaltă calitate; îngrijorarea este că unele dintre ele nu o fac. Acest lucru pune în sarcina medicilor și a pacienților sarcina de a se asigura că un anumit generic este sigur și eficient. (Cel puțin medicamentele care sunt disponibile în interiorul Statelor Unite au trecut prin procesul de bioechivalență al FDA; medicamentele pe care unii pacienți le achiziționează în afara țării prin intermediul internetului s-ar putea să nu fi trecut, ceea ce le face și mai suspecte.)
Strategii de clinică
Din cauza tuturor variabilelor despre care am discutat, medicii ar trebui să rămână foarte atenți la ceea ce se întâmplă cu pacienții atunci când aceștia trec de la un medicament de marcă la unul generic sau trec de la un generic la altul. Trebuie să fim vigilenți pentru a ne asigura că nu se clatină controlul presiunii intraoculare și că pacienții nu prezintă noi semne și simptome de intoleranță la medicament.
Iată câteva lucruri pe care le puteți face pentru a vă proteja pacienții (și cabinetul dumneavoastră):
– Cereți pacienților să aducă picăturile. Eu le cer pacienților mei să facă acest lucru indiferent de medicamentele pe care le folosesc și mulți dintre ei o fac. Acest lucru îmi oferă posibilitatea de a înregistra ce producător de medicamente generice folosesc și de a face tot posibilul să urmăresc acest lucru, astfel încât, în cazul în care apare o problemă sau se schimbă ceva, să pot căuta o posibilă legătură.
– Cereți pacienților care trec la un nou generic să se întoarcă la clinică mai repede decât i-ați fi cerut altfel. Acest lucru vă va permite să vă asigurați că nu apar consecințe neplăcute. Rămâneți în alertă pentru modificări ale eficacității sau noi semne sau simptome.
– Dacă observați că apar probleme atunci când un pacient trece la un generic, alertați FDA. Amintiți-vă că această situație pune în sarcina medicului sarcina de a se asigura că medicamentul generic este cu adevărat sigur și eficient.
– Dacă un pacient nu se descurcă la fel de bine cu un medicament generic, faceți efortul de a convinge asiguratorul să acopere medicamentul de marcă. M-am confruntat cu pacienți care au tolerat medicamentul de marcă, dar au avut dificultăți în a tolera un generic din cauza unor efecte secundare precum roșeața sau iritarea. În aceste cazuri, scriem companiei de asigurări și facem tot ce ne stă în putință pentru ca pacientul să treacă din nou la formula de marcă.
De exemplu, un medicament de marcă poate avea un conservant specific în el, în timp ce formula generică are un conservant alternativ la care pacientul este sensibil. Travatan Z este un medicament de marcă fabricat de Alcon care conține conservantul SofZia în loc de clorură de benzalconiu; versiunile generice conțin BAK deoarece bioechivalența lor s-a bazat pe versiunea mai veche de travoprost. Dacă o farmacie schimbă un pacient care este alergic la BAK cu medicamentul generic, aceasta devine o problemă.
Din păcate, văzând mii de pacienți pe an la cabinetul nostru, este foarte greu să ne asigurăm că câștigăm bătălia pentru fiecare pacient care ajunge în această situație. Cu toate acestea, facem un efort.
Povara este pe umerii noștri
Genericele sunt aici pentru a rămâne și devin o parte importantă a tratamentului pentru toate bolile, nu doar în oftalmologie. Ele sunt de obicei sigure și eficiente și pot produce economii de costuri atât pentru pacienți, cât și pentru sistemul de sănătate în general. Nu faceți nicio greșeală – sunt un mare fan al reducerii costurilor. Dacă putem găsi o modalitate sigură de a reduce costurile, menținând în același timp o îngrijire excelentă, sunt total de acord. Este a doua parte a acestei ecuații la care trebuie să fim atenți.
Eu însumi folosesc medicamente generice în fiecare zi, iar majoritatea covârșitoare a pacienților mei iau acum medicamente generice. Aproape toți se descurcă foarte bine, cu un bun control al PIO și o bună toleranță la medicamente. Așadar, cu siguranță nu spun că ar trebui să evităm utilizarea medicamentelor generice. Cu toate acestea, realitatea este că medicamentele generice nu sunt neapărat la fel ca medicamentele de marcă – chiar dacă au îndeplinit cerința de bioechivalență a FDA. Acest lucru înseamnă că, atunci când se utilizează medicamente generice, sarcina de a asigura siguranța și eficacitatea este în sarcina noastră și a pacienților noștri. RECENZIE
Dr. Kahook este The Slater Family Endowed Chair in Ophthalmology și vicepreședinte al departamentului de cercetare clinică și translațională la University of Colorado School of Medicine din Denver. El este consultant și primește sprijin pentru cercetare din partea Allergan și Alcon.