H&O Care este definiția cancerului de colon drept vs cancerul de colon stâng?
AV În analiza studiului Cancer and Leukemia Group B (CALGB)/SWOG 80405 pe care am prezentat-o la reuniunea anuală din 2016 a Societății Americane de Oncologie Clinică (ASCO), am definit cancerul de colon pe partea dreaptă ca fiind cancerul de cecum și de colon ascendent până la flexura hepatică. Cancerul de colon de partea stângă cuprinde cancerul flexurii splenice și cancerul din regiunile distale față de flexura splenică, inclusiv rectul. Colonul transvers face legătura între partea stângă și partea dreaptă și, în medie, este sensibil mai scurt decât partea dreaptă și partea stângă. În această zonă apar mai puține cancere și, din motive de claritate, am omis pacienții cu cancer al colonului transvers din analiza noastră. De fapt, adăugarea acestor cazuri fie la partea stângă, fie la partea dreaptă nu a schimbat rezultatele noastre.
H&O Care sunt caracteristicile distincte ale tumorilor de pe partea dreaptă față de cele de pe partea stângă?
AV Dacă ne gândim din punct de vedere embriologic, partea dreaptă a colonului provine din intestinul mijlociu, iar partea stângă provine din intestinul posterior. Colonul transvers este compus din părți ale ambelor structuri. Se crede că o mai mare parte din colonul transvers provine din intestinul mijlociu decât din intestinul posterior, deși acest lucru este destul de variabil.
Noi am determinat doar recent, în ultimii 5-10 ani, că părțile colonului derivate din intestinul mijlociu și din intestinul posterior sunt diferite. De exemplu, am observat că este mai probabil ca polipii plat să apară pe partea dreaptă decât pe partea stângă. Aceștia sunt diferiți de polipii de grădină care, de obicei, dau naștere la cancer.
Tumorile de pe partea dreaptă au o probabilitate mai mare de a se dezvolta la pacienții care au o predispoziție genetică la cancer colorectal, inclusiv la cei cu sindromul Lynch sau instabilitate microsatelitară. Mai mult, tumorile cu mutații BRAF, care reprezintă un semn de prognostic negativ în cancerul colorectal, au, de asemenea, o probabilitate mai mare de a apărea pe partea dreaptă.
O altă diferență între cancerele de pe partea dreaptă și cele de pe partea stângă este că cancerele de colon de pe partea dreaptă tind să fie diagnosticate mult mai târziu decât cele de pe partea stângă. Această observație clinică reflectă tendința cancerelor de colon din partea dreaptă de a produce simptome doar atunci când sunt relativ avansate. Scaunele sunt lichide pe partea dreaptă a colonului, iar cecumul este o structură mare și lată, astfel încât simptomele intestinale care anunță în mod obișnuit prezența cancerului de colon – cum ar fi durerea, crampele sau blocajul – nu apar decât după ce s-a format o masă extinsă, uneori după mulți ani.
H&O Ce diferențe au fost găsite în profilurile de expresie genetică?
AV Abia acum începem să investigăm și să clasificăm diferențele moleculare dintre tumorile din cele 2 părți. Mai multe grupuri diferite au venit cu propria lor versiune a subtipurilor moleculare. Guinney și colegii săi au publicat principalul studiu pe această temă în 2015 în Nature Medicine. Analizând diverse matrice de expresie, aceștia au ajuns la 4 subtipuri bine definite (unele grupuri au definit 5 subtipuri) care reflectă modul în care se comportă biologic cancerul colorectal. Aceste tipuri nu sunt distribuite la întâmplare în colon; ele tind să fie într-o parte sau alta. În cele din urmă, ceea ce contează nu este caracterul lateral al tumorii, deoarece caracterul lateral este pur și simplu un surogat pentru tipurile de tumori care tind să apară pe acea parte.
H&O Ce studii au analizat valoarea prognostică sau predictivă a caracterului lateral al tumorii?
AV După cunoștințele mele, primul studiu care a constatat diferențe în ceea ce privește rezultatul a fost un studiu Eastern Cooperative Oncology Group/CALGB realizat de O’Dwyer și colegii săi, care a apărut în Journal of Clinical Oncology în 2001. Un total de 1120 de pacienți cu cancer colorectal metastatic au fost repartizați aleatoriu la 1 din 5 brațe. Cercetătorii au constatat că supraviețuirea a fost de 15,8 luni la pacienții cu tumori primare în partea stângă și de 10,9 luni la cei cu tumori în partea dreaptă, o diferență de aproximativ 5 luni. S-a datorat acest lucru faptului că tratamentul a funcționat mai bine la pacienții cu tumori pe partea stângă, sau acești pacienți aveau un prognostic de bază mai bun? Studiul nu a putut răspunde la această întrebare.
În studiul CALGB/SWOG 80405 pe care l-am analizat, am arătat că lateralitatea tumorii are atât valoare prognostică, cât și predictivă în cancerul colorectal metastatic. Unul dintre avantajele acestui studiu a fost că supraviețuirea globală (OS) și supraviețuirea fără progresie (PFS) nu au fost diferite în funcție de faptul că pacienții au primit bevacizumab (Avastin, Genentech) sau cetuximab (Erbitux, Lilly) în plus față de chimioterapia cu 5-fluorouracil (5-FU), leucovorin și oxaliplatin (FOLFOX) sau cu 5-FU, leucovorin și irinotecan (FOLFIRI). Am constatat că tumorile din partea dreaptă au fost diferite din punct de vedere clinic față de tumorile din partea stângă. În rândul pacienților cu boală de tip KRAS wild-type, OS și PFS au fost mai bune la cei cu tumori primare de partea stângă. În plus, OS și PFS au fost mai bune cu bevacizumab decât cu cetuximab la pacienții cu tumori primare pe partea dreaptă. Prin urmare, bevacizumab poate fi un tratament de primă linie mai bun pentru pacienții cu tumori primare drepte, indiferent de statutul KRAS al acestora.
Lateralitatea tumorii a oferit, de asemenea, o valoare prognostică într-un studiu pe care Tejpar și colegii săi l-au publicat în JAMA Oncology în 2016. Această analiză retrospectivă a pacienților cu cancer colorectal metastatic de tip RAS wild-type metastatic din CRYSTAL (Cetuximab Combined With Irinotecan in First-Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer) și FIRE-3 (FOLFIRI Plus Cetuximab Versus FOLFIRI Plus Bevacizumab as First-Line Treatment of KRAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer) a constatat că cei cu cancer de partea stângă au avut un prognostic mai bun, indiferent de tratament – OS, PFS și rata de răspuns obiectiv au fost toate mai bune. Studiul a constatat, de asemenea, că pacienții cu tumori pe partea stângă au obținut mai multe beneficii de pe urma tratamentului de primă linie cu FOLFIRI plus cetuximab decât de pe urma FOLFIRI singur sau FOLFIRI plus bevacizumab. Pacienții cu tumori pe partea dreaptă au obținut doar beneficii limitate de pe urma acestor tratamente standard.
Aceste studii din Europa arată în mod constant că pacienții se simt mult mai bine cu cetuximab decât cu bevacizumab, în timp ce activitatea noastră aici, în Statele Unite, nu a demonstrat nicio superioritate a cetuximabului față de bevacizumab. Ne-am străduit să explicăm această diferență de rezultate.
O diferență este că aproximativ o treime din populația din studiul nostru – din Statele Unite și Canada – a avut cancer pe partea dreaptă, în timp ce doar 22% dintre cei din populația FIRE-3 – din Germania și Austria – a avut cancer pe partea dreaptă. Am emis ipoteza că dezechilibrul relativ al laterozității ar fi putut duce la rezultate mai slabe în studiul din SUA la pacienții care au primit cetuximab, din cauza procentului mai mare de tumori de pe partea dreaptă din acest grup. Prin urmare, am realizat un studiu de modelare în care am ponderat eșantionul nostru de pacienți pentru a reflecta aceeași distribuție de stânga vs. dreapta ca în populația FIRE-3. Am constatat că latura laterală a tumorii a explicat o parte din diferența dintre cele 2 studii, dar nu pe toată.
Un alt aspect important în legătură cu aceste 2 studii, precum și cu altele care sunt similare, este faptul că a fost impus doar tratamentul de primă linie. Acest lucru înseamnă că efectele tratamentelor ulterioare sunt practic imposibil de eliminat și că unele dintre diferențe pot fi atribuite unor factori precum modelele de îngrijire.
Ce au arătat toate studiile – CALGB/SWOG 80405, FIRE-3 și CRYSTAL – este că anticorpii împotriva receptorului factorului de creștere endotelială (EGFR) nu oferă, în medie, un beneficiu semnificativ pacienților cu cancer pe partea dreaptă, indiferent de statutul RAS. Este acest lucru valabil pentru toți pacienții sau ar putea exista unii pacienți care ar putea beneficia de acești agenți? Mai mult, sunt aceste date privind utilizarea cetuximabului în prima linie de tratament aplicabile la utilizarea cetuximabului ca agent de linia a doua?
Există 2 studii care au analizat modul în care lateralitatea tumorii poate afecta modul în care cetuximab funcționează dincolo de tratamentul de primă linie. Un studiu realizat de Brulé și colegii săi a reanalizat datele de la National Cancer Institute of Canada (NCIC) Clinical Trials Group CO.17 (A Phase III Randomized Study of Cetuximab and Best Supportive Care Versus Best Supportive Care in Patients With Pretreated Metastatic Metastatic Epidermal Growth Factor-Positive Colorectal Carcinoma) și a concluzionat că localizarea tumorii în interiorul colonului este puternic predictivă în ceea ce privește beneficiul PFS al tratamentului cu cetuximab în cazul cancerului colorectal metastatic refractar. În rândul pacienților cu cancer colorectal de tip KRAS wild-type, cetuximab a îmbunătățit PFS doar la cei cu boală în partea stângă. Rezultate similare au fost observate de Moretto și colegii săi într-un studiu din 2016, în care anticorpii anti-EGFR cu un singur agent nu au adus beneficii pacienților cu cancer colorectal metastatic în partea dreaptă fără mutații în RAS sau BRAF.
H&O Aceste constatări au implicații suplimentare?
AV În teorie, am putea fi capabili să explicăm unele rezultate ale studiilor pe care le considerăm confuze. De exemplu, noul studiu EPOC (Eloxatin Peri-Operative Chemotherapy), realizat de Primrose și colegii săi, a arătat că pacienții cu cancer colorectal de tip KRAS wild-type care aveau metastaze hepatice rezecabile au avut rezultate mai proaste dacă au primit un anticorp EGFR plus chimioterapie decât dacă au primit doar chimioterapie. Aceasta a fost o constatare care părea ilogică și era în contradicție cu așteptările. Cu toate acestea, dacă acest studiu ar fi inclus un procent mare de pacienți cu cancer colorectal pe partea dreaptă – și am aflat recent că nu a fost așa – acest lucru ar putea explica rezultatele. Este evident că am lătrat la copacul greșit atunci când a fost vorba de RAS. Am crezut că este o oncogenă dominantă în general, dar în partea dreaptă nu este așa. Există o întreagă linie nouă de cercetare pe care trebuie să o facem acum.
H&O Ce cercetări în curs de desfășurare analizează lateralitatea?
AV Grupul nostru a întreprins o analiză moleculară a pacienților cu cancer colorectal metastatic pentru a ajuta la explicarea a ceea ce se întâmplă la acești pacienți. Activitatea noastră a fost încetinită de decesul neașteptat al prietenului și colegului nostru Daniel Sargent, care a fost principalul biostatistician pentru atât de multe studii oncologice mari, astfel încât este posibil să avem sau nu rezultatele pregătite pentru a le prezenta la următoarea reuniune anuală a ASCO.
Divulgări
Dr. Venook a primit finanțare pentru cercetare de la și a fost consilier al Genentech, Roche, Merck Serono și Bristol-Myers Squibb.
Lecturi sugerate
Brulé SY, Jonker DJ, Karapetis CS, et al. Location of colon cancer (right-sided versus left-sided) as a prognostic factor and a predictor of benefit from cetuximab in NCIC CO.17. Eur J Cancer. 2015;51(11):1405-1414.
Guinney J, Dienstmann R, Wang X, et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nat Med. 2015;21(11):1350-1356.
Moretto R, Cremolini C, Rossini D, et al. Location of primary tumor and benefit from anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies in patients with RAS and BRAF wild-type metastatic colorectal cancer. Oncologist. 2016;21(8):988-994.
O’Dwyer PJ, Manola J, Valone FH, et al. Modularea fluorouracilului în cancerul colorectal: lipsa îmbunătățirii cu acidul N-fosfonoacetil-l-aspartic sau leucovorin oral sau interferon, dar un indice terapeutic îmbunătățit cu un program de perfuzie săptămânală de 24 de ore – un studiu Eastern Cooperative Oncology Group/Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol. 2001;19(9):2413-2421.
Primrose J, Falk S, Finch-Jones M, et al. Chimioterapia sistemică cu sau fără cetuximab la pacienții cu metastaze hepatice colorectale rezecabile: studiul randomizat controlat New EPOC. Lancet Oncol. 2014;15(6):601-611.
Stintzing S, Modest DP, Rossius L, et al; FIRE-3 investigators. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab pentru cancerul colorectal metastatic (FIRE-3): o analiză post-hoc a dinamicii tumorale în subgrupul final de tip RAS wild-type din acest studiu randomizat deschis de fază 3. Lancet Oncol. 2016;17(10):1426-1434.
Tejpar S, Stintzing S, Ciardiello F, et al. Prognostic and predictive relevance of primary tumor location in patients with RAS wild-type RAS metastatic colorectal cancer: retrospective analyses of the CRYSTAL and FIRE-3 trials . JAMA Oncol. 2016. doi:10.10.1001/jamaoncol.2016.3797.
Venook AP, Niedzwiecki D, Innocenti F, et al. Impactul localizării tumorii primare (1º) asupra supraviețuirii globale (OS) și a supraviețuirii fără progresie (PFS) la pacienții (pts) cu cancer colorectal metastatic (mCRC): analiza CALGB/SWOG 80405 (Alliance) . J Clin Oncol. 2016;34(15)(suppl).