Free Press

Diagnostic clinic

Cele mai frecvente manifestări clinice ale ARVC constau în aritmii ventriculare cu morfologie de bloc de ramură stângă (LBBB), modificări de depolarizare/repolarizare ECG localizate în principal în derivațiile precordiale drepte și disfuncție globală și/sau regională și modificări structurale ale ventriculului drept.1-6Cu toate acestea, pacienții cu un diagnostic clinic de ARVC bazat pe constatări tipice, cum ar fi modificări ECG precordiale drepte, aritmii ventriculare drepte și anomalii structurale și funcționale ale ventriculului drept, reprezintă doar o extremă a spectrului bolii. Un număr de cazuri nu sunt recunoscute deoarece sunt asimptomatice până la prima prezentare cu stop cardiac sau sunt dificil de diagnosticat prin metode non-invazive convenționale. În acest sens, o investigație prospectivă privind moartea subită la tineri în regiunea Veneto din Italia a arătat că aproape 20% din evenimentele fatale la tineri și sportivi au fost cauzate de ARVC ascunsă. La cealaltă extremă a spectrului se află pacienții la care diagnosticul de ARVC nu a fost recunoscut la debutul simptomelor lor, care se prezintă în anii următori cu insuficiență cardiacă congestivă cu sau fără aritmii ventriculare și sunt adesea diagnosticați greșit ca având cardiomiopatie dilatativă4.

Criteriile standardizate de diagnostic au fost propuse de grupul de studiu privind ARVC al grupului de lucru privind bolile miocardice și pericardice al Societății Europene de Cardiologie și al consiliului științific privind cardiomiopatiile al Societății și Federației Internaționale de Cardiologie.6 Acest grup de lucru a fost înființat deoarece s-a realizat că diagnosticul de ARVC poate fi dificil din cauza mai multor probleme legate de specificitatea anomaliilor ECG, de diferitele etiologii potențiale ale aritmiilor ventriculare cu o morfologie LBBB, de evaluarea structurii și funcției ventriculului drept și de interpretarea rezultatelor biopsiei endomiocardice. Conform ghidurilor grupului de lucru, diagnosticul de ARVC se bazează pe prezența unor criterii majore și minore care cuprind factori genetici, electrocardiografici, aritmici, morfofuncționali și histopatologici (tabelul 1). Pe baza acestei clasificări, diagnosticul de ARVC ar fi îndeplinit în prezența a două criterii majore sau a unui criteriu major plus două criterii minore sau patru criterii minore din grupuri diferite. Deși aceste orientări reprezintă o abordare clinică utilă pentru diagnosticul ARVC, evaluarea optimă a criteriilor de diagnosticare necesită o evaluare prospectivă de la o populație mare de pacienți.

Genetica

Un fond familial a fost demonstrat în aproape 50% din cazurile de ARVC, cu un tipar de moștenire autosomal dominant.57 Genele implicate și defectele moleculare care cauzează boala sunt încă necunoscute. Cu toate acestea, până în prezent au fost identificați șapte loci ARVC, dintre care doi se află în imediata apropiere a cromozomului 14 (14q23-q24 și 14q12-q22),8 iar ceilalți pe cromozomul 1 (1q42-q43), cromozomul 2 (2q32.1-q32.2), cromozomul 3 (3p23) și cromozomul 10 (p12-p14). O variantă autosomal recesivă a ARVC care este asociată cu keratoză palmoplantar și păr lânos (așa-numita „boală Naxos”) a fost cartografiată pe cromozomul 17. Genele care codifică pentru actinină și cheratină au fost considerate drept potențiali candidați pentru varianta dominantă și, respectiv, recesivă a ARVC. Este demn de remarcat faptul că, în cadrul experienței de la Padova, aproximativ 50 % dintre familiile ARVC supuse unui screening clinic și genetic nu au prezentat o legătură cu niciunul dintre loci cromozomiali cunoscuți. Prin urmare, poate fi postulată o eterogenitate genetică suplimentară. Deși este justificat un diagnostic preclinic al ARVC prin caracterizarea ADN, în prezent nu este disponibil un test genetic pentru screening.

Anomalii de depolarizare/repolarizare

Anomalii ECG sunt detectate la până la 90% dintre pacienții cu ARVC.5 Cea mai frecventă anomalie constă în inversia undei T în derivațiile precordiale care explorează ventriculul drept (V1-V3) (fig. 2). Inversia undelor T este adesea asociată cu o ușoară supradenivelare a segmentului ST (< 0,1 mV). Aceste modificări de repolarizare nu sunt specifice și sunt considerate doar criterii diagnostice minore, deoarece pot fi o variantă normală la femei și la copii cu vârsta mai mică de 12 ani sau pot fi secundare unui bloc de ramură dreaptă, fie izolat, fie în cadrul unei cardiopatii congenitale care explică o supraîncărcare a ventriculului drept.

Spectrul larg de anomalii ECG care reflectă o activare ventriculară dreaptă întârziată include blocajul de ramură dreaptă complet sau incomplet, prelungirea duratei QRS precordiale drepte și undele epsilon de postexcitație – adică potențiale de mică amplitudine care apar după complexul QRS la începutul segmentului ST. Corelația dintre ECG de suprafață și cartografierea epicardică a arătat că aceste modificări ECG reflectă un defect miocardic intraventricular („bloc parietal”) mai degrabă decât un defect de conducere specializat al sistemului de conducere („bloc septal”).9 Atât prelungirea QRS precordial drept, cât și undele epsilon sunt considerate criterii majore de diagnostic. Prelungirea localizată a complexului QRS în V1-V3 la mai mult de 110 ms este un marker de diagnostic relativ sensibil și specific; aceasta explică în principal dispersia QT în cele 12 derivații, care a fost raportată ca fiind legată de riscul de moarte subită. Undele Epsilon sunt neobișnuite pe ECG-urile standard cu 12 derivații, dar pot fi detectate la peste 30 % dintre pacienții cu ARVC sub formă de potențiale tardive prin ECG de înaltă rezoluție și tehnici de mediere a semnalului. Potențialele tardive sunt potențiale fragmentate de amplitudine scăzută în porțiunea terminală a complexului QRS. Acestea reflectă zone de conducere intraventriculară lentă care pot predispune la aritmii ventriculare reintrante. Substratul subiacent constă în insule de miocard supraviețuitor intercalate cu țesut gras și fibros, ceea ce explică fragmentarea activării electrice a miocardului ventricular. În cazul ARVC, potențialele tardive nu sunt specifice pentru aritmiile ventriculare reintrante și sunt mai bine corelate cu extinderea afectării ventriculului drept și cu evoluția bolii în timp. Recent, a fost raportată o relație între potențialele tardive, cantitatea de țesut fibros de tip înlocuitor și gradul de disfuncție a ventriculului drept. Anomalii ECG mai puțin frecvente includ undele P care depășesc 2,5 mV în amplitudine, complexul QRS de voltaj scăzut în derivațiile periferice și inversia undei T în derivațiile inferioare.

Aritmii ventriculare

Deși există unii pacienți ARVC asimptomatici care sunt recunoscuți din întâmplare sau în cadrul unui screening familial, cea mai obișnuită prezentare clinică a bolii este sub forma unor aritmii ventriculare simptomatice de origine ventriculară dreaptă, care apar în mod caracteristic în timpul efortului. Simptomele asociate constau în palpitații, presincope și sincope. Aritmiile ventriculare variază de la bătăi ventriculare premature izolate (fig. 2) până la tahicardie ventriculară (TV) susținută cu o morfologie LBBB sau fibrilație ventriculară (FV) care duce la stop cardiac brusc. Morfologia QRS și axa QRS medie în timpul TV reflectă locul de origine al acesteia: un LBBB cu axa inferioară sugerează tractul de ieșire al ventriculului drept, în timp ce un LBBB cu axa superioară sugerează peretele inferior al ventriculului drept. Nu este neobișnuit ca pacienții cu ARVC avansat să prezinte mai multe morfologii de TV, sugerând multiple focare aritmogene ventriculare drepte. TV-urile cu pattern LBBB nu sunt specifice pentru ARVC.

În prezența tahicardiilor ventriculare drepte, următoarele afecțiuni cardiace structurale caracterizate prin implicarea ventriculului drept trebuie să fie excluse înainte de a lua în considerare diagnosticul de ARVC: boli cardiace congenitale, cum ar fi tetralogia lui Fallot reparată, anomalia Ebstein, defectul septal atrial și întoarcerea venoasă anormală parțială; boli dobândite, cum ar fi boala valvei tricuspide, hipertensiunea pulmonară și infarctul ventricular drept; și reintroducerea ramurii de fascicul care complică o cardiomiopatie dilatativă. Odată exclusă boala structurală subiacentă a ventriculului drept, diagnosticul diferențial ar trebui să includă o tahicardie de reintroducere atrioventriculară preexcitată Mahaim sau o tahicardie idiopatică a tractului de ieșire a ventriculului drept. Este adesea dificil de diferențiat ARVC de această din urmă afecțiune, care este de obicei benignă și nefamilială. Este încă dezbătut dacă tahicardia tractului de ieșire al ventriculului drept reprezintă o formă minoră de ARVC, așa cum sugerează anomaliile structurale ale ventriculului drept adesea detectate prin imagistică prin rezonanță magnetică (IRM).

Incidența reală a FV care duce la stop cardiac brusc la pacienții cu ARVC rămâne necunoscută, deoarece multe cazuri sunt descoperite doar post-mortem. FV este relativ rară la pacienții cu ARVC cunoscută care urmează un tratament medical al tahicardiei ventriculare simptomatice, deși unele cazuri de TV rapidă, instabilă hemodinamic sau prelungită pot degenera în FV. Pe de altă parte, FV bruscă este mecanismul cel mai probabil al morții subite instantanee la tinerii și sportivii anterior asimptomatici cu ARVC ascunsă.10 Rămâne de stabilit dacă FV în acest subgrup de pacienți este legată de o fază acută de progresie a bolii, fie din cauza necrozei-apoptozei miocitelor, fie din cauza inflamației.

Imagistica anomaliilor morfofuncționale ale ventriculului drept

Demonstrarea anomaliilor morfofuncționale ale ventriculului drept prin ecocardiografie, angiografie și RMN este un criteriu major pentru diagnosticarea ARVC.5 Anomaliile funcționale și structurale constau în dilatarea globală a ventriculului drept cu sau fără reducerea fracției de ejecție și implicarea ventriculului stâng; dilatarea segmentară a ventriculului drept cu sau fără diskinezie (anevrisme și umflături); și anomalii ale mișcării peretelui, cum ar fi ipo-akinezia sau diskinezia.

Toate tehnicile imagistice sunt asociate cu limitări semnificative în ceea ce privește acuratețea diagnosticului pentru detectarea modificărilor ventriculare drepte. Angiografia ventriculară dreaptă este considerată, de obicei, standardul de aur pentru diagnosticul de ARVC. Dovezile angiografice ale unor umflături akinetice sau diskinetice localizate în regiunile infundibulare, apicale și subtricuspidale au o specificitate diagnostică ridicată (peste 90%).11 Zonele mari de akinezie de dilatare cu aspect neregulat și „mamelonat”, care implică cel mai adesea peretele ventricular drept inferior, sunt, de asemenea, asociate în mod semnificativ cu diagnosticul de ARVC. Cu toate acestea, a fost raportată o variabilitate considerabilă între observatori în ceea ce privește evaluarea vizuală a anomaliilor de mișcare a peretelui ventricular drept prin angiografie de contrast.

În comparație cu angiografia ventriculară dreaptă, ecocardiografia este o tehnică neinvazivă și utilizată pe scară largă și reprezintă abordarea imagistică de primă linie în evaluarea pacienților cu suspiciune de ARVC sau în screeningul membrilor familiei. Ecocardiografia permite, de asemenea, examinări seriale menite să evalueze evoluția bolii în timpul urmăririi pacienților afectați. În plus, ecocardiografia este o tehnică fiabilă pentru diagnosticul diferențial al ARVC prin excluderea cu ușurință a altor boli ventriculare drepte, cum ar fi anomalia Ebstein, defectul septal atrial etc. În afară de evaluarea vizuală a mișcării peretelui și a anomaliilor structurale, este obligatorie o evaluare ecocardiografică cantitativă a ventriculului drept, incluzând măsurători ale dimensiunilor cavității diastolice finale (intrare, ieșire și corp ventricular mediu), grosimea peretelui, volumul și funcția, pentru a spori acuratețea diagnosticului. În prezența caracteristicilor ecocardiografice tipice, poate fi evitată angiografia cu contrast sau IRM, în timp ce rezultatele la limită sau aparent normale la pacienții cu suspiciune de boală necesită o examinare suplimentară.

IRM este o metodă imagistică atractivă deoarece este neinvazivă și are capacitatea unică de a caracteriza țesutul, în special prin diferențierea grăsimii de mușchi.12 Studii recente au arătat mai multe limitări și un grad ridicat de variabilitate interobservator în evaluarea prin IRM a subțierii peretelui liber și a depunerilor de grăsime, care sunt cele mai caracteristice modificări structurale (fig. 3). Peretele liber al ventriculului drept are o grosime de numai 4-5 mm, iar artefactele de mișcare duc adesea la o calitate/rezoluție spectrală insuficientă pentru a cuantifica cu precizie grosimea peretelui ventricular drept. Prezența normală a grăsimii epicardice și pericardice face, de asemenea, dificilă identificarea adevăratei grăsimi intramiocardice. Unele zone – cum ar fi regiunea subtricuspidală – nu sunt ușor de distins de sulcusul atrioventricular, care este bogat în grăsime. Recent, s-a pus accentul pe metodele funcționale, cum ar fi estimarea volumului ventricular drept cu RMN cine. Această abordare permite, de asemenea, o evaluare precisă a anomaliilor de mișcare a peretelui ventricular drept și a zonelor focale de dilatare cu sau fără diskinezie. În concluzie, deși IRM este o tehnică promițătoare pentru delimitarea anatomiei și funcției ventriculare drepte, precum și pentru caracterizarea compoziției peretelui ventricular drept, sensibilitatea și specificitatea sa diagnostică trebuie încă definite, deoarece calitatea imaginilor detectate este, în prezent, în mare măsură supusă interpretării individuale.

Angiografia cu radionuclizi este, de asemenea, o tehnică imagistică neinvazivă precisă pentru detectarea disfuncției globale a ventriculului drept și a anomaliilor regionale ale mișcării peretelui; concordanța sa diagnostică cu angiografia ventriculară dreaptă este de aproape 90%.

Diagnosticul ARVC în stadiile sale timpurii sau în variantele sale ascunse rămâne o provocare clinică prin toate metodele imagistice. Deși aceste tehnici par a fi precise în detectarea anomaliilor structurale și funcționale ale ventriculului drept în formele manifeste de ARVC, ele sunt mai puțin sensibile în detectarea leziunilor subtile.

Biopsie endomiocardică

Un diagnostic definitiv de ARVC se bazează pe demonstrarea histologică a substituirii pe toată grosimea miocardului ventricular drept cu țesut gras sau fibrogras la examinarea postmortem. Biopsia endomiocardică transvenoasă are potențialul de a demonstra „in vivo” înlocuirea tipică fibro-grasă a mușchiului ventricular drept și poate crește acuratețea pentru diagnosticul clinic al ARVC, chiar dacă are mai multe limitări de diagnostic. Sensibilitatea biopsiei endomiocardice este scăzută din cauza naturii segmentare a leziunilor ARVC și pentru că, din motive de siguranță, probele sunt de obicei prelevate din sept, o regiune neobișnuit de puțin implicată de boală. Pe de altă parte, există dificultăți în diferențierea ARVC de alte cauze de infiltrare grasă a miocardului ventricular drept. La subiecții sănătoși, în special la vârstnici, există o cantitate normală de țesut adipos subepicardic, care reflectă procesul fiziologic de involuție progresivă a ventriculului drept. Condițiile patologice care au fost asociate cu infiltrarea grasă includ consumul cronic de alcool și miopatiile moștenite, cum ar fi distrofia musculară Duschenne/Backer. Pe de altă parte, fibroza poate fi observată în multe afecțiuni cardiomiopatice și non-cardiomiopatice. Criteriile histomorfometrice au fost avansate pentru a spori specificitatea diagnosticului histopatologic al ARVC la biopsia endomiocardică. Un procent de grăsime > 3% și de țesut fibros > 40% cu cantități de miocite < 45% a fost considerat o graniță diagnostică clară între ARVC și inimile normale sau cardiomiopatia dilatativă.13 Deși biopsia nu poate fi recomandată de rutină, ea reprezintă o validare histologică a constatărilor clinice și poate îmbunătăți acuratețea diagnosticului prin excluderea altor afecțiuni cardiomiopatice sau miocardite, atât idiopatice cât și specifice.