Free Press

Canalele anastomotice, cunoscute sub numele de vase colaterale, conectează un teritoriu alimentat de o arteră coronariană epicardică cu cel alimentat de o alta. Arterele colaterale oferă, prin urmare, o sursă alternativă de alimentare cu sânge a miocardului care a fost periclitat de boala coronariană ocluzivă și pot contribui la conservarea funcției miocardice în cadrul bolii coronariene (figura 1).

În timp ce creșterea lor este adesea considerată a fi inițiată de ischemie, arterele colaterale sunt prezente și la persoanele care nu au boală coronariană . Evident, alți factori par să joace un rol mai important.

Deși fluxul sanguin colateral după ocluzia coronariană epicardică poate fi suficient la unii pacienți pentru a satisface nevoile miocardice în repaus, opinia predominantă este că circulația colaterală nu este, în general, suficientă pentru a satisface cererile miocardice în timpul efortului și poate să nu prevină ischemia miocardică în timpul ocluziei coronariene. Pentru a preveni ischemia miocardică în timpul ocluziei acute a vaselor, un flux de 20% până la 25% este în general considerat ca fiind suficient pentru a asigura aportul sanguin necesar în repaus . Unul din patru pacienți fără boală coronariană are suficiente colaterale în comparație cu unul din trei pacienți cu boală coronariană . Motivele pentru acest lucru nu sunt pe deplin înțelese, dar este probabil ca factorii genetici să joace un rol .

Evaluarea circulației colaterale

Cum poate fi măsurată funcția colaterală? Cu excepția situației în care se cunoaște o ocluzie coronariană totală cronică, nu există în prezent nicio tehnică de cuantificare non-invazivă a circulației colaterale la om. Cea mai simplă strategie este evaluarea vizuală a arterelor colaterale prin angiografie coronariană. Aceasta poate fi realizată într-o manieră semicantitativă, așa cum a fost descrisă de Rentrop și colab. . Metoda Rentrop implică ocluzia cu balon a arterei coronare contralaterale, care se realizează rar. Vasele colaterale de la patente la ocluzate sunt clasificate de la gradul 0 (nicio umplere vizibilă a vreunui canal colateral), gradul 1 (umplerea ramurilor laterale ale arterei ocluzate, fără ca colorantul să ajungă la segmentul epicardic), gradul 2 (umplerea parțială a vasului epicardic) și gradul 3 (umplerea completă a vasului epicardic de către colaterale) .

În schimb, majoritatea clinicienilor și investigatorilor aplică scorul Rentrop fără a ocluzia vasele contralaterale. Cu toate acestea, o arteră coronară contralaterală permeabilă crește contrapresiunea în acest teritoriu receptor de colaterale, ceea ce subestimează gradul de colateralizare. Această metodă vizuală are alte câteva limitări: nu este o măsură foarte obiectivă și este influențată de tensiunea arterială și de forța de injectare a substanței de contrast, precum și de durata filmării.

Metoda de evaluare cea mai precisă în prezent măsoară așa-numitul indice de flux colateral (CFI). Sunt disponibile două metode: una se bazează pe măsurarea vitezei Doppler, care este limitată de artefacte frecvente. A doua este mai precisă și se bazează pe măsurarea presiunii. În cazul abordării Doppler, colateralizarea unei anumite artere coronare poate fi măsurată prin plasarea unui fir ghid cu vârful unui senzor Doppler. Apoi, fluxul antegrad prin artera coronară trebuie să fie blocat cu un balon de angioplastie. Viteza fluxului măsurată cu senzorul Doppler distal față de vasul ocluzionat derivă din colaterale. Apoi, vasul este angioplastiat astfel încât să nu mai existe nicio leziune rămasă și se măsoară din nou viteza fluxului, care reprezintă fluxul prin vasul normal. Viteza fluxului colateral este apoi comparată cu viteza fluxului prin artera coronară deschisă și indică procentul de flux sanguin normal care poate fi păstrat prin circulația colaterală în cazul unei ocluzii abrupte a vasului .

CFI bazat pe presiune

Indicatorul de presiune al presiunii distale în timpul ocluziei vasului împărțit la presiunea sanguină sistemică, ambele sustrase de presiunea venoasă centrală, măsoară un CFI derivat din presiune. Presiunea venoasă centrală trebuie să fie luată în considerare ca o contrapresiune . O altă modalitate, mai simplă, mai ieftină și foarte precisă de măsurare a funcției colaterale este o electrocardiogramă (ECG) intracoronariană . Studiile au definit un prag de supradenivelare a segmentului ST ≥0,1 mV în timpul unei ocluzii vasculare de 1 până la 2 minute cu un balon de angioplastie pentru a defini o colateralizare insuficientă. În plus, dacă pacientul prezintă dureri toracice în timpul ocluziei vasului cu balon, acest lucru poate fi considerat ca un semn de insuficiență a funcției colaterale.

Toate cele trei metode, scorul Rentrop, CFI și ECG intracranian, prezic rezultatele clinice și sunt, prin urmare, utile . În scopuri de cercetare, CFI este net superioară, deoarece este o valoare continuă, în timp ce scorul Rentrop este o variabilă ordinală, iar ECG-ul o variabilă dihotomică. Prin urmare, CFI este mai informativ și crește puterea statistică.

Au fost descrise și alte metode, cum ar fi „wash-out collaterometry”, prin care se măsoară timpul de eliminare a substanței de contrast distal față de o arteră ocluzată cu balon. Procesul de spălare este cu atât mai rapid cu cât vasul este mai bine colateralizat . Cu toate acestea, spre deosebire de metodele menționate mai sus, niciuna dintre acestea nu a demonstrat o valoare predictivă în practica clinică.

Determinanți ai circulației colaterale

Gradul de colateralizare variază considerabil între pacienți. Timp de mulți ani, s-a crezut că ischemia este stimulul care stă la baza creșterii colateralei. Cu toate acestea, niciun studiu nu a putut dovedi în mod direct un rol cauzal al ischemiei în inducerea creșterii colateralei.

Studiile clinice au descris mai multe variabile clinice și angiografice independente care se corelează cu gradul de colateralizare. La indivizii sănătoși, acestea includ hipertensiunea arterială și frecvența cardiacă în repaus , în timp ce variabilele la pacienții cu boală coronariană includ severitatea stenozei coronariene, durata mai lungă a anginei, localizarea proximală a leziunii și durata mai lungă a ocluziei leziunii (tabelul 1).

Mecanismul de creștere colaterală (arteriogeneză)

Cel mai important factor declanșator al creșterii colaterale, numit arteriogeneză, este stresul tangențial de forfecare a fluidului la nivel endotelial împreună cu recrutarea de celule mononucleare derivate din măduva osoasă (figura 2). În urma obstrucției sau ocluziei unei artere majore, se dezvoltă un gradient de presiune abrupt de-a lungul anastomozelor colaterale preexistente. Acest gradient de presiune este forța motrice pentru o creștere a fluxului sanguin prin arteriolele colaterale, ceea ce duce la o creștere a tensiunii de forfecare a fluidului care, la rândul său, activează endoteliul arteriolar colateral. Modul exact prin care celula endotelială colaterală detectează stresul de forfecare nu a fost încă dezvăluit. „Mechanosensibilitatea” este un proces multifactorial, iar în prezent se acceptă că nu numai anumite canale mecanosensibile de pe suprafața endotelială sunt necesare pentru a transforma forța fizică într-un răspuns celular, ci mai degrabă că celula în ansamblu, inclusiv citoscheletul său , și glicocalixul endotelial acționează ca un mecanosenzor . Cu toate acestea, există anumite canale cationice pe suprafața celulară care sunt considerate a fi receptori direcți pentru forțele mecanice (de exemplu, stresul de forfecare: endoteliul activat poate, la rândul său, să declanșeze în continuare procesul de arteriogeneză). Moleculele de adeziune celulară (molecula de adeziune intercelulară 1 (ICAM1), molecula de adeziune celulară vasculară 1 (VCAM1)) sunt suprareglementate pentru a facilita adeziunea celulelor mononucleare circulante. Interconectarea cu celulele musculare netede adiacente duce la producerea de oxid nitric (NO) și alte molecule pro-arteriogenice. În afară de stresul tangențial de forfecare a fluidului, stresul ciclic al arteriolei colaterale reprezintă un alt mijloc de activare a endoteliului și de creștere a proliferării colaterale. Aici, transducția semnalului se desfășoară prin intermediul proteinei activatoare 1, printre altele .

Înțelegerea proceselor fizice ale stresului de forfecare și a influenței sale puternice asupra creșterii arterelor colaterale a dus la investigarea modelelor artificiale de stres de forfecare excesiv. Într-un model animal de șunt arteriovenos femural, în care a fost creată o anastomoză chirurgicală între artera femurală și vena distală, ocluzia arterei femurale a scăzut puternic presiunea distală (egalând presiunea venoasă), crescând astfel gradientul de presiune, stresul de forfecare și, în cele din urmă, creșterea arterei colaterale . Restabilirea fluxului sanguin în urma ocluziei arterei femurale în acest model a depășit cu ușurință 100% (din partea contralaterală, nelegată), demonstrând că fluxul sanguin arterial colateral poate depăși de fapt fluxul sanguin din circulația sănătoasă. Pentru a diseca mecanismul molecular al stimulării induse de stresul de forfecare a creșterii arterelor colaterale, a fost efectuată o analiză a expresiei întregului genom din arterele colaterale dezvoltate în membrul posterior al iepurelui. Profilarea la nivelul întregului genom a evidențiat proteina de activare Rho de legare a actinei (ABRA) ca fiind unul dintre actorii cel mai puternic supraregulați și, prin urmare, cu un potențial rol cauzal puternic în arteriogeneză. Într-adevăr, experimentele de supraexprimare și knock-out au confirmat rolul pro-arteriogenic al ABRA . Cercetări suplimentare privind mediatorii moleculari exacți ai stresului de forfecare au arătat că canalul de calciu TrpV4 este indus de stresul de forfecare și că activarea sa fizică sau farmacologică stimulează arteriogeneza . În urma unor mecanisme complexe de semnalizare care depășesc sfera de aplicare a prezentei recenzii, expresia genică și modularea post-transcripțională în celula endotelială sunt modificate și conduc la o activare și expresie sporită a oxidului nitric sintetazelor (NOS2 și NOS3), care ambele nu numai că provoacă vasodilatație, dar stimulează și proliferarea și creșterea colateralei arteriale .

Aceste modificări moleculare conduc la o atragere și activare locală a monocitelor din sângele periferic. Acestea sunt cele mai importante celule în timpul acestui proces. Monocitele circulante transmigrează prin endoteliu; ele se activează și secretă produse de degradare a matricei, cum ar fi metaloproteinazele matriciale (MMP), ceea ce duce la remodelarea arterială exterioară. De asemenea, acestea eliberează și alte citokine care orchestrează procesul de arteriogeneză. De exemplu, chemoattractanți pentru monocitele ulterioare, cum ar fi proteina chemoattractantă a monocitelor 1 (MCP-1), factori mitogeni care conduc la proliferarea celulelor musculare netede, cum ar fi factorul de creștere derivat din plachete (PDGF) și factorul de necroză tumorală α (TNFα). Acesta din urmă promovează formarea colateralelor prin intermediul receptorului său p55, așa cum a fost demonstrat într-un model knock-out la șoareci .

În plus, s-a dezbătut dacă celulele stem pluripotente derivate din măduva osoasă care se îndreaptă spre endoteliu pot da naștere la formarea de noi componente ale peretelui vascular . Recrutarea acestor celule progenitoare circulante (reglată de echilibrul oxid de azot/specii reactive de oxigen) poate fi legată de baza moleculară a formării colateralei.

Este important de remarcat că arterele colaterale regresează adesea odată ce stimulul de forfecare a încetat. Acest proces numit „pruning” produce în cele din urmă puține artere colaterale de calibru mare în locul unui număr mare de anastomoze mici.

În concluzie, înțelegerea actuală este că creșterea colaterală (numită arteriogeneză) are loc prin intermediul unui proces de remodelare a colateralelor mici preexistente (remodelare colaterală). Aceasta diferă de angiogeneză, creșterea de noi vase capilare, care este indusă de ischemie. Creșterea colaterală, în schimb, este indusă de stresul de forfecare a fluidului în vasele colaterale preformate, cauzat de un gradient de presiune între zona proximală unei stenoze coronariene și zona post-stenotică cu presiune scăzută. Stresul de forfecare asupra celulelor endoteliale stimulează producția de oxid nitric și MCP-1, ceea ce duce la o atragere a monocitelor care joacă un rol cheie în orchestrarea remodelării colaterale, inclusiv atragerea celulelor progenitoare endoteliale .

Semnificația clinică a colateralelor coronariene

Relevanța clinică a fost disputată în mod repetat, deoarece anastomozele sunt adesea incapabile să restabilească fluxul la niveluri normale . De fapt, prezența colateralelor a fost uneori chiar presupusă a însemna o înrăutățire a prognosticului .

În cadrul unui infarct acut, s-a demonstrat relevanța colateralelor coronariene în păstrarea funcției miocardice , limitarea dimensiunii infarctului și influențarea pozitivă a remodelării post-infarct . Creșterea fluxului colateral a fost, de asemenea, asociată cu o nevoie mai mică de pompare cu balon intra-aortic după intervenția coronariană percutanată (PCI) și cu un grad mai bun de blush miocardic . Prezența colateralelor pare, de asemenea, să reducă mortalitatea pacienților, în primul rând datorită unei frecvențe mai scăzute a șocului cardiogen . Astfel de observații susțin opinia că fluxul colateral este un factor modificator, capabil să atenueze efectele dăunătoare ale aterosclerozei asupra morbidității și mortalității cardiovasculare.

Până în prezent, 12 studii au investigat efectul colateralelor asupra mortalității. Primul dintre aceste studii a fost publicat în 1971 în New England Journal of Medicine. Doar trei dintre aceste studii au demonstrat un beneficiu clar pentru colaterale. Această inconsecvență nu a ajutat de fapt la rezolvarea disputei . Inconsecvența este parțial explicabilă prin metoda de evaluare a colateralelor utilizată în majoritatea studiilor; colateralele au fost „calificate” vizual în timpul angiografiei coronariene . Aceasta reprezintă o abordare destul de rudimentară. Metodele bazate pe fluxul intracoronarian sau pe presiune (indicele fluxului colateral) care utilizează un fir ghid cu senzor de presiune sau Doppler cu vârful unui senzor Doppler sunt mai precise . Relevanța circulației colaterale în cazul unei ocluzii totale cronice a unei artere coronare cu funcție ventriculară stângă normală este destul de evidentă. Există chiar exemple extreme de pacienți cu ocluzie a arterei principale stângi sau ocluzie a trei vase cu doar simptome ușoare . Pe lângă aceste dovezi anecdotice, o analiză combinată a celor 12 studii menționate mai sus (incluzând 6.529 de pacienți) a arătat clar că, în general, colateralele bine dezvoltate sunt asociate cu o mortalitate redusă . În medie, mortalitatea a fost redusă cu aproximativ 35% (figura 3).

Deși colateralele par să aibă un efect protector balansând toate dovezile disponibile, s-a constatat că acestea sunt asociate cu un risc mai mare de restenoză. O meta-analiză a 7 studii care au recrutat un total de 1.425 de pacienți a arătat că pacienții cu o colateralizare bună au un risc cu 40% mai mare de restenoză în comparație cu pacienții cu o colateralizare slabă . Cu toate acestea, nu este clar dacă această asociere este cauzală sau dacă colateralele prezintă doar un marker de risc. Ar putea fi o indicație pentru funcția colateralelor care împiedică un flux suficient prin vasul stentat. Potențial, colateralele ar fi fost capabile să alimenteze singure miocardul subtenat în aceste situații, ceea ce ar fi făcut ca stentarea să nu fie necesară. În orice caz, colateralele par a fi un marker util și ușor de obținut la nivelul fiecărui pacient în parte pentru procesul de luare a deciziilor clinice. La pacienții cu colaterale mai bine dezvoltate, cardiologii ar trebui să încerce să reducă riscul de restenoză prin utilizarea de stenturi cu eluzie medicamentoasă în loc de stenturi de metal nud sau prin prescrierea de cilostazol .

Potențial terapeutic

Au fost testate multiple strategii de îmbunătățire a funcției colaterale (tabelul 1). Rolul important al stresului de forfecare și al monocitelor au fost ambele utilizate ca ținte pentru inducerea terapeutică a colateralelor. Factorul de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage (GM-CSF) și factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) sunt factori de creștere care măresc numărul de monocite și amândoi au demonstrat că îmbunătățesc funcția colaterală . Mecanismul lor de acțiune este probabil prin efectul lor asupra numărului, dar și asupra profilului de expresie genetică a monocitelor, un alt mecanism fiind eliberarea de celule progenitoare endoteliale din măduva osoasă . O altă opțiune terapeutică este creșterea stresului de forfecare prin contrapulsație externă sau prin exerciții fizice; ambele strategii au demonstrat un efect asupra funcției colaterale. Contrapulsația externă (ECP) poate fi privită ca o simulare a exercițiului fizic prin faptul că mărește forțele de forfecare asupra celulelor endoteliale. S-a demonstrat în repetate rânduri că aceasta reduce simptomele la pacienții cu angină pectorală, dar mecanismul de acțiune a rămas necunoscut de ani de zile. Primul studiu controlat la un grup de pacienți cu boală coronariană supuși unui program de 30 de ore de ECP de înaltă presiune (300 mmHg) și la un grup supus unui ECP simulat la o presiune de inflație de 80 mmHg a demonstrat o îmbunătățire relevantă a funcției colaterale (CFI) între momentul inițial și cel de urmărire la 4 săptămâni .

Un alt mijloc promițător de a crește creșterea arterelor colaterale este reducerea frecvenței cardiace cu ajutorul ivabradinei. Se știe că bradicardia este asociată cu o mai bună colateralizare (tabelul 1), probabil pentru că, datorită prelungirii diastolei, frecvența cardiacă mai mică crește stresul de forfecare endotelial. Studiile experimentale au indicat un beneficiu al ivabradinei asupra creșterii colateralei . Un studiu clinic pentru a testa acest concept la om este în curs de desfășurare (identificatorul clinicaltrials.gov NCT01039389); Tabelul 2.

.