Free Press

Designul studiului

Studiu de non-inferioritate randomizat, multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, secvențial de grup. Protocolul studiului (v 5.0, noiembrie 2018) a aderat la elementele standard de protocol: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) 2013 Statement for protocols of clinical trials .

Setting

Treizeci și șapte de maternități franceze de nivel 3 vor fi implicate (fișier suplimentar 1).

Criterii de includere

Femeile sunt eligibile pentru studiu dacă îndeplinesc toate criteriile următoare:

• Vârsta ≥ 18 ani

• Singletul sarcinii

• Prima injecție de betametazonă deja efectuată

• . Vârsta gestațională < 32 de săptămâni la prima injecție cu betametazonă

• Formularul de consimțământ informat a fost obținut de către obstetricianul investigator sau de către moa-soția

Criterii de excludere

Femeile nu sunt eligibile pentru studiu dacă îndeplinesc unul dintre următoarele criterii:

• Au primit deja un tratament complet cu betametazonă.

• Prima injecție a fost administrată pe cale intravasculară

• În caz de travaliu prematur:

  • ○ Lungime cervicală ultrasonografică la sau mai mare de 20 mm

• Toate aberațiile cromozomiale și/sau malformațiile fetale majore

.

• Înțelegere slabă a limbii franceze

Intervenții în cadrul studiului

Femeile din grupul cu doza completă standard vor primi o a doua injecție intramusculară de 11.4 mg de betametazonă (Celestene Chronodose, MSD France) la 24 h după prima injecție de betametazonă.

Femeile din grupul experimental cu jumătate de doză vor primi o a doua injecție intramusculară de soluție salină serică la 24 h după prima injecție de betametazonă.

Femeile din ambele grupuri care justifică o cură de salvare de SCA primesc un „pachet de tratament pentru cură de salvare” din același grup de tratament. Toate celelalte îngrijiri și intervenții concomitente sunt permise în timpul studiului și niciuna nu este interzisă.

Proceduri de studiu (Fig. 1)

Recrutarea

Foaia de informare a studiului este înmânată tuturor femeilor eligibile după prima injecție de betametazonă. Acestea vor fi consiliate de un membru al echipei de cercetare și încurajate să discute despre studiu cu familia lor în intervalul de 24 h dintre cele 2 injecții și înainte de solicitarea consimțământului în cunoștință de cauză semnat în scris.

Alocarea tratamentului și orbirea

După obținerea consimțământului matern, randomizarea se realizează chiar înainte de a doua injecție, cu ajutorul unei aplicații web și a unui acces securizat, în proporție de unu la unu la grupurile cu doză completă sau cu jumătate de doză, în conformitate cu o listă generată pe calculator de blocuri permutate în mod aleatoriu. Randomizarea este stratificată în funcție de unitățile de maternitate și de vârsta gestațională (înainte sau după 28 de săptămâni). Lista de randomizare este generată pe calculator la nivel central, iar o aplicație bazată pe internet asigură o disimulare adecvată a alocării. Secvența de alocare nu este disponibilă niciunui membru al echipei de cercetare până când baza de date nu va fi completată și blocată. Pacienții, furnizorii de îngrijire și evaluatorii de rezultate sunt mascați în ceea ce privește alocarea. Un număr de studiu este alocat femeii care corespunde unui pachet de tratament, fiecare dintre acestea având un aspect identic și conținând două flacoane opace etichetate pentru studiu.

Proceduri de dezorbire

Dezorbirea va fi solicitată pentru orice motiv considerat esențial de către medicul investigator prin apelarea:

• la DRCD în altă situație decât cea de urgență, în timpul zilei de lucru și în timpul programului de lucru, adresat referentului de proiect al DRCD.

• centrul de otrăviri al Spitalului Fernand Widal, în caz de urgență (a se vedea situațiile de urgență care necesită dereglarea), la sfârșit de săptămână, în zilele de sărbători legale, atunci când DRCD este închis și atunci când dereglarea nu poate fi efectuată la DRCD

Supravegherea femeilor

Femeile vor fi urmărite de la randomizare până la naștere.

Supravegherea neonatală

Vizita de urmărire în Ziua 1, la 48 de ore după naștere, de la Ziua 2 la Ziua 7 și în Ziua 28 va fi efectuată de către neonatologii din unitățile de neonatologie pentru nou-născuții prematuri și în Ziua 1 și la 48 de ore după naștere de către neonatologii din unitățile postpartum pentru nou-născuții la termen. În timpul acestor vizite, neonatologii vor evalua parametrii vitali și de ventilație ai nou-născuților, măsurile de rezultat primare și secundare. Ultima vizită de cercetare va avea loc în unitățile postpartum în ziua externării din spital pentru nou-născuții la termen și în unitățile de neonatologie nu după 37 de săptămâni de vârstă postmenstruală (PMA) pentru nou-născuții născuți prematur. La această vizită, măsurile secundare de rezultat vor fi evaluate de către neonatologi.

Supravegherea copiilor pe termen lung

Evaluarea neurodezvoltării copiilor de către neuropsihologi certificați este planificată la vârsta de 3 ani, dar nu face parte din prezentul protocol.

Măsuri de rezultat

Măsura principală de rezultat

Criteriul principal de evaluare este sindromul de detresă respiratorie severă (SDR), definit ca necesitate de surfactant exogen intratraheal în primele 48 h de viață. Este considerat un criteriu de evaluare binar: eșec în caz de SDR sever sau nu eșec.

Măsuri secundare de evaluare a rezultatelor

Criteriile secundare de evaluare vor fi măsurate în timpul perioadei neonatale până la externarea din spital pentru copiii născuți la termen și nu mai târziu de 37 de săptămâni de PMA pentru copiii prematuri. Acestea vor include:

• Sindromul de detresă respiratorie definit în primele 72 de ore ca fiind utilizarea presiunii pozitive continue în căile respiratorii și/sau a oxigenului suplimentar timp de cel puțin 24 de ore sau utilizarea ventilației mecanice.

• Tachipnee tranzitorie a nou-născutului definită ca o necesitate de presiune pozitivă continuă în căile respiratorii și/sau oxigen suplimentar, care se rezolvă în 24 de ore.

• Rezultate legate de severitatea SDR:

  • ○ Cea mai mare fracție adecvată de oxigen inspirat (FiO2),

  • ○ Presiunea medie maximă adecvată a căilor respiratorii (MAP),

  • ○ Utilizarea și durata ventilației mecanice,

  • ○ Utilizarea și durata oxigenoterapiei,

  • ○ Nevoia de oxigenoterapie după 36 de săptămâni după concepție.

• Rezultate legate de impactul betametazonei asupra altor complicații induse de prematuritate:

  • ○ Decesul neonatal înainte de externare*,

  • ○ Admiterea în unitatea de terapie intensivă neonatală,

  • ○ Utilizarea suportului inotropic, inclusiv a dopaminei, epinefrinei, dobutaminei și noradrenalinei,

  • ○ Pneumotorax,

  • ○ Persistența canalului arterial care necesită tratament medical sau chirurgical,

  • ○ Displazie bronhopulmonară la 36 de săptămâni de PMA (necesitate de presiune pozitivă continuă în căile respiratorii sau oxigen suplimentar, sau ventilație mecanică),

  • ○ NEC și grad conform clasificării Bell ,*

• ○ IVH și gradul conform clasificării Papile ,*

• ○ Leucomalacia chistică periventriculară,

• ○ Utilizarea de steroizi postnatali (fie inhalați, fie sistemici),

• ○ Retinopatie de prematuritate care necesită tratament anti-VEGF sau laser*,

• ○ Durata șederii în spital înainte de prima externare la domiciliu,

• ○ Supraviețuirea fără SDR sever, HIV de gradul 3 și 4, NEC de grad ≥ 2 sau retinopatie de prematuritate tratată cu anti-VEGF sau laser.

Rezultate legate de evenimentele adverse potențiale ale betametazonei

• ○ Greutatea la naștere la naștere,

• ○ Circumferința capului la naștere,

• ○ Lungimea corpului la naștere,

• ○ Septicemie cu debut precoce suspectată sau confirmată, tratată cu antibiotice în decurs de 7 zile,

• ○ Hipoglicemie care necesită administrarea de glucoză pe cale orală sau intravenoasă sau glucagon în decurs de 7 zile.

Rezultatele marcate cu un asterisc * sunt cele patru rezultate privind siguranța care vor fi monitorizate la fiecare analiză intermediară.

Colectarea și gestionarea datelor

Datele de urmărire vor fi colectate de către tehnicieni de cercetare clinică instruiți pe un formular electronic de raportare a cazurilor (eCRF). Pentru a evita femeile pierdute la urmărire, aceștia vor urmări nașterile femeilor, în special atunci când acestea au loc în afara centrelor de investigație. eCRF-urile vor fi verificate periodic pentru a se verifica dacă sunt complete. Se va redacta un plan de gestionare a datelor, care va fi urmat pe parcursul întregului proces de gestionare și analiză a datelor.

Confidențialitatea și manipularea datelor

Datele vor fi manipulate în conformitate cu legislația franceză. Fișele eCRF vor fi găzduite de un furnizor de servicii într-un sistem electronic securizat prin intermediul unui navigator web și protejate de o parolă individuală pentru fiecare investigator și tehnician de cercetare clinică. Informațiile de identificare a participanților vor fi înlocuite cu o secvență de caractere fără legătură între ele pentru a asigura confidențialitatea. Comitetul director va avea acces la întregul set de date al studiului. Fișierul bazei de date a studiului va fi păstrat timp de 15 ani. Sponsorul este proprietarul datelor.

Analiză statistică

Dimensiunea eșantionului

Pentru a studia non-inferioritatea schemei cu doză redusă cu 50% de betametazonă, vom testa ipoteza alternativă conform căreia diferența în ceea ce privește rata de eșec între brațul cu jumătate de doză și brațul cu doză completă nu depășește 4% (ceea ce corespunde unui risc relativ de 1,20). Această marjă de non-inferioritate a fost obținută printr-un consens între investigatorii din cadrul GROG, neonatologii și metodiștii studiului, considerând că o diferență de 4% este cea mai mică valoare care ar fi relevantă din punct de vedere clinic între brațe și ar corespunde păstrării a 70% din efectele regimului de betametazonă în doză completă față de placebo. Într-adevăr, în studiul francez Epipage2 (2011) , 62% dintre nou-născuții expuși la betametazonă antenatală și născuți înainte de 32 de săptămâni de gestație dintr-o sarcină unică au primit surfactant exogen. Presupunând că 33 % (ipoteză conservatoare) dintre femeile randomizate vor naște într-adevăr înainte de 32 de săptămâni, am estimat că 20 % dintre gravidele incluse care au primit schema completă de doze de betametazonă vor avea un nou-născut cu SDR sever, definit ca necesitate de surfactant exogen intratraheal. Conform literaturii de specialitate, SCA este responsabil pentru un risc relativ mediu de SDR de 0,66 (IC 95% 0,56 – 0,77), comparativ cu placebo . Presupunând o prevalență a SDR severă de 20 % în regimul de betametazonă în doză completă, pentru a păstra 67 % din limita superioară a diferenței istorice dintre doza completă și placebo (adică 0,67 x (0,20-0,20/0,77)) a rezultat o marjă de 4 % (sau exprimată ca risc relativ (20 + 4) / 20 = 1,20). Astfel, sunt necesari 1571 de pacienți în fiecare grup de tratament pentru a testa ipoteza de non-inferioritate, cu o eroare unilaterală de tip 1 de 0,025, o putere de 0,80 și o marjă de non-inferioritate egală cu 4% .

Populația analizată

Analiza statistică primară de non-inferioritate va fi efectuată atât conform principiului intenției de a trata, cât și conform principiului per protocol, așa cum se recomandă pentru studiile de non-inferioritate . Populația din intenția de a trata va include toți pacienții randomizați în funcție de grupul de tratament în care au fost repartizați aleatoriu, indiferent de tratamentul pe care l-au primit, dacă a fost cazul. Analiza per protocol (PP) va include doar participantele care îndeplinesc protocolul în ceea ce privește eligibilitatea, intervențiile și evaluarea rezultatelor: femeile vor fi excluse din această analiză dacă nu au îndeplinit criteriile de eligibilitate, dacă nu au primit nicio intervenție după randomizare, dacă au primit intervenția din brațul opus ca primă cură și/sau de salvare și dacă intervenția a fost supradozată sau intravenoasă. Femeile care au primit primul curs așa cum au fost randomizate, dar care au primit un curs de salvare incomplet, vor fi analizate în brațul lor de randomizare.

Analiză intermediară

Pentru a răspunde preocupărilor etice legate de (i) studierea unei populații cu risc ridicat (femei gravide și nou-născuți prematur), (ii) creșterea potențială a ratelor de nou-născuți cu SDR sever din cauza reducerii dozei de betametazonă, (iii) durata anticipată a perioadei de includere (30 de luni), (iv) numărul de nou-născuți planificat pentru o analiză fixă (n = 3142) și (v) criteriul principal de evaluare măsurat în primele 48 h de viață, se va utiliza o metodă de analiză secvențială a datelor, care va permite furnizarea de reguli de oprire. Analizele vor fi efectuate după fiecare 300 de nou-născuți care ating rezultatul primar pe baza intenției de a trata. Studiul poate fi oprit din următoarele motive:

1. i.

   Inferioritate a grupului experimental la rezultatul primar,

2. ii.

   Nu-inferioritatea grupului experimental asupra rezultatului primar,

În cele din urmă, este planificat un număr maxim de 11 analize.

Pentru rezultatul primar, se va utiliza un design secvențial de non-inferioritate cu funcții de cheltuieli alfa și beta pentru a controla eroarea de tip 1 și, respectiv, de tip 2. Pentru estimarea curbelor limită, am ales o funcție monotonă propusă de Kim și DeMets și generalizată de Jennison și Turnbull . Valorile critice ale curbelor limită sunt definite pentru fiecare analiză intermediară. La fiecare analiză intermediară, estimatorul de maximă verosimilitate al diferenței ratelor de eșec al tratamentului între doza completă și semidoza va fi comparat cu aceste valori critice și se va verifica necesitatea de a întrerupe studiul.

În plus față de această analiză primară secvențială, rata și procentul celor patru rezultate privind siguranța (marcate mai sus cu un *: decesul neonatal, HIV de gradele 3 și 4, NEC de grad ≥ 2 și retinopatia prematurității tratată cu anti-VEGF sau laser) vor fi estimate pentru a detecta o potențială creștere în grupul experimental. Aceste estimări vor fi făcute pe ansamblul populației și în funcție de vârsta gestațională la naștere (născuți înainte de 28 de săptămâni, între 28 și 32 de săptămâni și după 32 de săptămâni), deoarece prevalența preconizată este diferită de la un subgrup la altul.

Analize finale

Analiza și raportarea datelor vor respecta liniile directoare CONSORT pentru studiile controlate randomizate de non-inferioritate . Cele două grupuri vor fi comparate pentru caracteristicile femeilor și ale nou-născuților. Variabilele calitative vor fi rezumate prin numărul și procentajul pacientelor din fiecare grup de tratament.

Analiza statistică primară finală de non-inferioritate va fi efectuată pe toți nou-născuții înrolați în studiu, inclusiv pe cei care nu au participat la analiza intermediară. Se va estima diferența dintre ratele de eșec observate în ambele brațe, împreună cu intervalul de încredere bilateral al acesteia. Limita finală a diferenței va fi comparată cu valoarea critică corespunzătoare numărului de femei incluse în final, pentru a afirma sau nu non-inferioritatea. O figură care prezintă intervalele de încredere și marja de non-inferioritate va fi utilizată pentru a rezuma rezultatul privind rezultatul primar.

Analizele privind celelalte rezultate secundare pre-specificate vor consta în estimări și comparații între cele două brațe. Se va construi intervalul de încredere de 95% pentru diferența dintre brațe. Testul χ2 sau testul exact al lui Fisher pentru variabilele categorice și testul Student sau Mann-Whitney-Wilcoxon pentru variabilele continue vor fi utilizate pentru a compara regimul cu doză completă și regimul cu jumătate de doză, în funcție de condițiile de valabilitate. Toate aceste teste statistice vor fi bilaterale, iar nivelul de semnificație statistică va fi stabilit la 5% (bilateral).

Analize pe subgrupuri

Analizele pe subgrupuri planificate includ:

• Vârsta gestațională la naștere (născuți înainte de 28 de săptămâni, între 28 și 32 de săptămâni și după 32 de săptămâni)

• Genul nou-născutului

Pentru aceste subgrupuri, vom repeta:

• Analiza primară, folosind intervalul de încredere pentru diferența dintre doza completă și cea de jumătate de doză.

• Următoarea analiză secundară: deces, HIV grad 3 și 4, NEC grad ≥ 2 sau retinopatie de prematuritate tratată cu anti-VEGF sau laser, supraviețuire fără SDR sever, HIV grad 3 și 4, HIV grad 3 și 4, NEC grad ≥ 2 sau retinopatie de prematuritate tratată cu anti-VEGF sau laser, folosind teste cu două fețe, așa cum s-a menționat mai sus.

Pentru ambele aceste analize, vom folosi metoda Holm-Bonferroni pentru a ajusta pentru multiplicitatea analizelor .

Analizele statistice vor fi efectuate cu SAS (V.9.4; SAS institute) și software-ul R (V 3.4.2).

Comitetul director al studiului

Un comitet director al studiului va include investigatorul coordonator (TS), directorul științific (OB), biostatisticianul (MU), metodiștii (CAi și CAs) și reprezentanții sponsorului și ai unității responsabile pentru colectarea și gestionarea datelor. Aceștia vor fi responsabili de organizarea și coordonarea studiului. Aceștia se vor întâlni trimestrial pentru a analiza progresul studiului.

Monitorizarea siguranței

Siguranța studiului va fi evaluată de un comitet independent de monitorizare a siguranței datelor (DSMB) la fiecare analiză intermediară sau atunci când sponsorul sau comitetul director vor solicita analize suplimentare. DSMB va include experți în sau reprezentanți ai domeniilor obstetrică, neonatologie și metodologia studiilor clinice. La prima lor întâlnire, DSMB va valida faptul că metodologia este compatibilă cu siguranța participanților. Înainte de fiecare întâlnire a DSMB, li se va furniza o listă completă a tuturor evenimentelor adverse și un raport statistic care include descrierea populației și rezultatele analizei intermediare, așa cum este descris mai sus. La fiecare întâlnire, DSMB poate da avizul de a întrerupe temporar sau definitiv studiul dacă, în opinia lor, există un risc neașteptat sau inacceptabil pentru femei sau nou-născuți, sau dacă analiza intermediară sugerează non-inferioritatea sau inutilitatea.

Etică

Planul statistic a fost redactat înainte de începerea studiului și aprobat de către comitetul director, sponsor, Agenția Națională Franceză pentru Siguranța Medicamentului (ANSM) și DSMB. Toate modificările vor fi supuse aprobării acestor entități.

Politica de diseminare

Comitetul director va stabili planul pentru politica de diseminare. Autoratul pentru manuscrisele trimise spre publicare va respecta criteriile definite de Comitetul internațional al editorilor de reviste medicale.

.