Echilibru energetic
Reglarea echilibrului energetic, care cuprinde comportamentul de ingestie și coordonarea răspunsurilor umorale, gastrointestinale și metabolice la starea de nutriție, reprezintă un exemplu specific și bine documentat de sistem homeostatic fin reglat, care este destul de sensibil la schimbările de mediu. Controlul dinamic asupra cantității și tipului de alimente consumate este prezent în copilărie, atât la om, cât și la animale, și se maturizează în timpul înțărcării. Într-adevăr, apariția simultană a sensibilității la glucoză la vârsta adultă și a receptivității axei HPA la activarea stresului sugerează că mecanismele de adaptare, care reacționează la factorii de stres se metamorfozează de la viața neonatală la cea adultă, sunt legate în mod complex de nevoile metabolice ale unui organism (Widmaier, 1990). În consecință, având în vedere rolul seminal al CRF în inițierea componentelor active de „luptă sau fugă” ale răspunsului la factorii de stres, nu ar fi surprinzător un rol intrinsec complementar al CRF în coordonarea sechelelor pasive ale expunerii la stres, cum ar fi inhibarea motilității intestinale și stingerea poftei de mâncare (Heinrichs și Richard, 1999).
Dovezile considerabile sugerează un rol al sistemelor CRF endogene din creier în reglarea apetitului, echilibrul energetic și în etiologia tulburărilor de alimentație (Glowa et al., 1992; Dagnault și colab., 1993). Consumul de alimente este diminuat prin administrarea de agoniști CRF sau de tratamente care ridică nivelul CRF endogen, cum ar fi stresul, inducerea de tumori sau medicamente care suprimă pofta de mâncare. Este demn de remarcat faptul că tratamentul cu CRF induce, concomitent cu o reducere a aportului alimentar, o creștere a activității sistemului nervos simpatic. Această constatare sugerează că efectul anorexigen al CRF poate fi mediat, ca și efectele sale termogene, de controlul central asupra sistemului nervos autonom (Rothwell, 1990). În mod interesant, există puține rapoarte privind efectele intrinseci ale antagoniștilor receptorilor CRF asupra echilibrului energetic. În special, administrarea centrală a antagonistului receptorului CRF, α-helica CRF (9-41), nu modifică aportul la subiecții neprivați sau lipsiți de hrană la doze care potențează apetitul indus de neuropeptida Y și atenuează suprimarea apetitului indusă de stres. Aceste indicii indică un rol fiziologic pentru CRF în inducerea echilibrului energetic negativ nu la starea de echilibru, ci în condiții de foame exagerată/creștere în greutate, care poate fi contracarată de efectele anorexice și simpatomimetice ale sistemelor CRF activate. Într-adevăr, conținutul de CRF din creier depinde de starea de alimentație/greutate în modelele animale de dezechilibru energetic dereglementat, cum ar fi șobolanul obez Zucker, cașexia cu tumori, exercițiile fizice cronice și în contextul modificărilor de apetit induse de medicamente sau de stres (Heinrichs și Richard, 1999).
Primele indicii că CRF ar putea juca un rol în reglarea echilibrului energetic, a greutății corporale și a obezității au apărut indirect din experimentele care au evaluat efectele adrenalectomiei chirurgicale la rozătoarele obeze genetic sau chirurgical. Adrenalectomia bilaterală activează sistemele CRF hipotalamice și previne, atenuează sau inversează ratele în mod normal ridicate de depunere de energie la șobolanii Zucker obezi genetic, șoarecii ob/ob și șoarecii db/db și la rozătoarele devenite obeze prin leziuni chimice sau chirurgicale ale hipotalamusului (Rothwell, 1990). Mai mult, consumul excesiv de alimente este, de asemenea, suprimat prin adrenalectomie. Cu toate acestea, acest efect anorexic al suprarenalectomiei reprezintă doar o parte din creșterea redusă în greutate, deoarece niveluri comparabile de restricție alimentară la șobolanii intacți nu împiedică dezvoltarea obezității. Măsurarea bilanțului energetic și a consumului de oxigen ca indici ai ratei metabolice au arătat că adrenalectomia suprimă eficiența foarte mare a creșterii în greutate la șobolanii obezi și crește rata metabolică. O caracteristică a etiologiei primare a obezității la aceste modele animale, producția insuficientă de căldură în țesutul adipos brun enervat din punct de vedere simpatic, este normalizată prin adrenalectomie, astfel încât răspunsul termogenic la hrană fără tremurături crește prin adrenalectomie și se restabilește la valorile observate la animalele slabe. Efectele adrenalectomiei asupra echilibrului energetic și a termogenezei nu se limitează la rozătoarele obeze din punct de vedere genetic și s-a raportat că inhibă dezvoltarea obezității în urma leziunilor electrolitice ale nucleelor hipotalamice ventromedial și paraventricular. Deosebit de importantă este constatarea că supraalimentația și excesul de greutate induse farmacologic prin administrarea cronică de neuropeptidă Y sunt, de asemenea, inversate de adrenalectomie. Luate împreună, aceste efecte generalizate de restabilire a echilibrului energetic ale adrenalectomiei sugerează eficacitatea benefică a activării CRF în formele umane de obezitate.
Câteva linii de cercetare sugerează că un sistem endogen hiperactiv al neuropeptidei Y (NPY) poate contribui la supraalimentarea și creșterea în greutate, în timp ce proprietățile anorexice și cașexice ale CRF pot acționa pentru a restabili echilibrul energetic (Beck et al., 1990; Brady et al., 1990; Dryden et al., 1993; Jeanrenaud, 1994). Ipoteza conform căreia CRF endogen are o acțiune inhibitoare asupra aportului alimentar a fost testată cu ajutorul microinj ecțiilor cerebrale de CRF α-helicoidal (9-41). Pretratarea cu antagonistul CRF fie intracerebroventricular, fie direct în nucleul para-ventricular al hipotalamusului (PVN) sporește capacitatea NPY administrat în același locus de a stimula alimentația. Ameliorarea efectelor orexigene ale NPY au fost, de asemenea, observate la două săptămâni după afectarea cu țintă imunitară a neuronilor CRF în PVN, utilizând administrarea locală a unui anticorp monoclonal împotriva CRF și a toxinelor. Aceste rezultate sunt în concordanță cu rapoartele anterioare privind efectul antistres al CRF α-helicoidal (9-41) în inversarea anorexiei produse de stresul de constrângere. În plus, aportul alimentar care apare ca răspuns la un factor de stres fiziologic, cum ar fi dezechilibrul nutrițional, poate fi constrâns de acțiunile anorexice ale sistemelor CRF endogene. Astfel, sistemele CRF pot servi la limitarea aportului alimentar atunci când un element de risc intervine în tiparele alimentare stabilite ale animalelor forțate de nevoia biologică de a consuma alimente noi sau de a consuma alimente în condiții de stres. În special, apetitul care este exagerat din punct de vedere farmacologic prin tratamente precum NPY poate fi ținut sub control prin activarea concomitentă a CRF endogen.
Antagoniștii receptorilor CRF pot avea utilitate în contextul tulburărilor de alimentație (Krahn și Gosnell, 1989). Anorexia și bulimia nervoasă sunt tulburări de alimentație caracterizate de patologii psihologice, cum ar fi modificările legate de stres în consumul de alimente, precum și de nereguli fiziologice, cum ar fi golirea gastrică întârziată (Holt și colab., 1981; Inui și colab., 1995; Asakawa și colab., 2000). În mod interesant, administrarea centrală de antagoniști mixți ai receptorilor CRF are ca rezultat normalizarea anorexiei induse de stres (Contarino et al., 1999b) și a stazei gastrice (Taché et al., 1999), iar antagonistul receptorului CRF1, CRA 1000, a prevenit inhibiția aportului alimentar indusă de stresul emoțional (Hotta et al., 1999). Comorbiditatea tulburărilor de alimentație și a depresiei (Wiederman și Pryor, 2000) poate favoriza eficacitatea medicamentelor antagoniste ale receptorilor CRF1 în tulburările de alimentație însoțite de psihopatologie afectivă. Mai mult decât atât, studii recente au arătat că administrarea centrală de CRF și de peptida urocortină 1, mai puternică, a suprimat aportul alimentar la rozătoare (Adinoff et al., 1996), iar această acțiune a fost împiedicată de administrarea intracerebroventriculară a antisauvaginei-30, sugerând un rol al receptorilor CRF2 în sindromul anorexic indus de CRF (Pelleymounter et al., 2000).
.